I Série n.º 214/2023

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Edição I Série n.º 214/2023

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Título de secção · p. 1 Quarta-feira, 8 de Novembro de 2023 I SÉRIE — Número 214

Texto lido por imagem · p. 1 REPÚBLICA DE MOÇAMBIQUE

Texto lido por imagem · p. 1 DA REPÚBLICA

Texto lido por imagem · p. 1 BOLETIM

Texto lido por imagem · p. 1 PUBLICAÇÃO OFICIAL DA REPÚBLICA DE MOÇAMBIQUE

Título de secção · p. 1 IMPRENSA NACIONAL DE MOÇAMBIQUE, E. P.

Título de secção · p. 1 A V I S O

Parágrafo · p. 1 A matéria a publicar no «Boletim da República» deve ser remetida em cópia devidamente autenticada, uma por cada assunto, donde conste, além das indicações necessárias para esse efeito, o averbamento seguinte, assinado e autenticado: Para publicação no «Boletim da República».

Título de secção · p. 1 SUMÁRIO

Parágrafo · p. 1 Autoridade Nacional Reguladora de Medicamento, IP:

Lista · p. 1 Resolução n.º 4/2023: Aprova a directriz para elaboração e submissão de relatório periódico de segurança. Resolução n.º 5/2023:

Parágrafo · p. 1 Aprova a Directriz de Boas Práticas Clínicas para Ensaios Clínicos e pesquisa biomédica.

Texto do artigo · p. 1 Autoridade Nacional Reguladora de Medicamento, IP

Texto do artigo · p. 1 Resolução n.º 4/2023

Texto do artigo · p. 1 de 8 de Novembro

Texto do artigo · p. 1 Tornando-se necessário aprovar a directriz para elaboração e submissão de relatório periódico de segurança pelos titulares de AIM, com o objectivo de garantir apresentação de uma análise abrangente, concisa e crítica da relação risco-benefício do medicamento, tendo em conta as informações novas ou emergentes e considerando toda a informação cumulativa sobre riscos e benefícios por forma a assegurar a monitoria efectiva da segurança, eficácia e qualidade dos medicamentos, ao abrigo das competências que me são conferidas pelo disposto na alínea a) do número 1 e do número 2 do artigo n.° 83 do Diploma Ministerial n.º 20/2022, de 9 de Fevereiro conjugado com alínea c) do número 7 do artigo 16 do Diploma Ministerial n.º 3/2023 de 4 de Janeiro o determino:

Número ou marcador · p. 1 Artigo 1. É aprovada a directriz para elaboração e submissão de relatório periódico de segurança, em anexo a presente resolução da qual faz parte integrante.

Número ou marcador · p. 1 Art. 2. São revogadas as demais normas que contrariam a presente Resolução.

Número ou marcador · p. 1 Art. 3. A presente resolução entra em vigor na data da sua

Texto do artigo · p. 1 assinatura.

Texto do artigo · p. 1 Maputo, aos 22 de Maio de 2023. – Presidente do Conselho da Administração, Tânia Vuyeya Sitoie.

Texto do artigo · p. 1 Introdução

Texto do artigo · p. 1 Um Relatório Periódico de Segurança (RPS) é um documento de Farmacovigilância elaborado periodicamente pelo titular de autorização de introdução no mercado com a informação actualizada sobre os riscos e benefícios do medicamento, após a sua autorização de introdução no mercado (AIM). O objetivo do RPS é avaliar de forma científica a relação risco-benefício do medicamento, considerando a informação nova, que surge dentro do período abrangido pelo relatório e os dados acumulados.

Texto do artigo · p. 1 A nível nacional, os requisitos legais para a apresentação do RPS estão estabelecidos no artigo 16 do Diploma Ministerial n.º 02/2023 de 04 de Janeiro, que aprova Sistema Nacional de Farmacovigilância, que atribui responsabilidade à ANARME, IP para avaliar a informação dos RPS, para determinar se existem novos riscos identificados e se a relação risco-benefício do medicamento foi alterada.

Texto do artigo · p. 1 A avaliação dos RPS pode determinar se é necessária uma investigação adicional sobre um determinado assunto ou se é necessário alguma acção para proteger a saúde pública (por exemplo, alterar os textos do medicamento, suspender ou revogar a AIM).

Texto do artigo · p. 1 Para as substâncias activas ou combinações de substâncias activas sujeitas à uma avaliação comum, quer seja a nível internacional ou à nível regional, os titulares da AIM devem submeter à Autoridade Reguladora de Medicamento, os RPS de acordo com a lista das datas de referência dos organismos envolvidos e da frequência da apresentação dos RPS.

Texto do artigo · p. 1 Os titulares da AIM devem ter sistemas bem implementados para a monitorização da publicação dos resultados das avaliações dos RPS, sendo obrigados a manter as suas AIM devidamente actualizadas. Para os medicamentos cujas substâncias activas ou combinações de substâncias activas não estejam incluídas em listas oficiais, a avaliação dos RPS é realizada a nível nacional, podendo existir um procedimento de partilha informal.

Texto do artigo · p. 1 A nível mundial a importância da legislação de farmacovigilância tem vindo a evoluir de forma significativa, de tal forma que os RPS obedecem a requisitos regulamentares bem definidos. É neste contexto que a presente Directriz apresenta os requisitos regulamentares de farmacovigilância relativos à estrutura, preparação, submissão e avaliação de RPS, bem como a implementação das acções decorrentes da sua avaliação, ao longo de todo o ciclo de vida dos RPS.

Texto do artigo · p. 2 I. Objectivos do RPS

Texto do artigo · p. 2 O principal objectivo de um RPS é apresentar uma análise abrangente, concisa e crítica da relação risco-benefício do medicamento, tendo em conta as informações novas ou emergentes e considerando toda a informação cumulativa sobre riscos e benefícios. O RPS é, portanto, uma ferramenta de avaliação pós-autorização em determinados momentos do ciclo de vida de um medicamento. O princípio é, no início do ciclo, a relação risco-benifício do medicamento é positiva, com base nos dados avaliados aquando da AIM, sendo efetuadas posteriormente reavaliações da relação risco-benifício, quer seja nos pedidos de renovação e ou face à novos dados de farmacovigilância.

Texto do artigo · p. 2 II. Âmbito do RPS

Texto do artigo · p. 2 Para fins de gestão de benefícios e riscos durante o ciclo de vida do medicamento, é necessário continuar a avaliar os riscos e benefícios dos mesmos na prática clínica quotidiana e na sua utilização a longo prazo para confirmar que a relação riscobenifício continua favorável.

Texto do artigo · p. 2 A análise da relação risco-benifício deve incorporar a avaliação da informação de segurança, eficácia e efectividade que surge ao longo do ciclo de vida do medicamento. Isto inclui a avaliação de populações e resultados que poderão não ter sido investigados nos ensaios clínicos na fase pré-autorização. À medida que surgem novos dados de farmacovigilância, a relação risco-benifício do medicamento poderá alterar-se.

Texto do artigo · p. 2 O titular da AIM deve, portanto, avaliar de forma contínua a relação risco-benefício dos seus medicamentos nas populações expostas, por forma a promover e proteger a saúde pública e garantir a segurança dos doentes através de medidas efectivas de minimização do risco.

Texto do artigo · p. 2 Essa avaliação estruturada deve ser realizada no contexto de Farmacovigilância contínua e de gestão de riscos e deve incluir todas as utilizações do medicamento, refletindo a prática médica real, incluindo indicações terapêuticas não autorizadas e não descritas. Caso existam lacunas críticas no conhecimento de questões específicas de segurança ou populações, para as quais se preveja a utilização do medicamento, tal uso deve ser relatado no RPS (por exemplo, utilização na população pediátrica ou em mulheres grávidas).

Texto do artigo · p. 2 As fontes de informação sobre a utilização fora dos termos da AIM podem incluir informações de casos espontâneos, publicações da literatura, etc.

Texto do artigo · p. 2 As Informações de segurança urgentes devem ser relatadas através de mecanismos apropriados, e devem incluir dados dos ensaios clínicos e dados de utilização real nas indicações autorizadas.

Texto do artigo · p. 2 A avaliação integrada da relação risco-benifício deve:

Número ou marcador · p. 2 1. Avaliar de forma crítica as informações que surgiram durante o período abrangido pelo RPS para determinar se surgiram novos sinais, se foram identificados novos riscos potenciais ou identificados ou se a informação contribuiu para o conhecimento de riscos previamente identificados.

Número ou marcador · p. 2 2. Sumarizar criticamente novas informações relevantes sobre segurança, eficácia e efectividade que possam ter impacto na relacção risco-benifício do medicamento.

Número ou marcador · p. 2 3. Realizar uma análise integrada do risco-benifício para

Texto do artigo · p. 2 todas as indicações autorizadas com base na informação cumulativa disponível desde a data de nascimento internacional do desenvolvimento - DIBD (Development International Birth Date) do medicamento, isto é a data da primeira autorização para a realização de um ensaio clínico intervencional em qualquer país. Nos casos em que a data de nascimento internacional do desenvolvimento é desconhecida ou o titular da AIM não tem

Texto do artigo · p. 2 acesso aos dados do período de desenvolvimento clínico, deve ser utilizada a data mais próxima possível como ponto de partida para a inclusão e avaliação da informação cumulativa.

Número ou marcador · p. 2 4. Sumarizar as acções de minimização de risco que foram tomadas ou implementadas durante o período abrangido pelo RPS, bem como as acções de minimização de risco que estão planeadas.

Número ou marcador · p. 2 5. Definir os planos para a avaliação do sinal ou do risco,

Texto do artigo · p. 2 incluindo prazos e/ou propostas para as actividades adicionais de farmacovigilância.

Texto do artigo · p. 2 III. Princípios para a avaliação da relação riscobenefício

Texto do artigo · p. 2 Após a concessão de AIM, é necessário continuar a avaliar os benefícios e riscos dos medicamentos em uso real e ou a longo prazo, para confirmar que a relação risco-benefício permanece favorável.

Texto do artigo · p. 2 A análise da relação risco-benefício deve incorporar uma avaliação das informações de segurança, eficácia e efectividade que se tornam disponíveis, com esforço razoável e apropriado, durante o intervalo de notificação do medicamento no contexto conhecido anteriormente.

Texto do artigo · p. 2 A avaliação dos riscos deve basear-se em todas as indicações do medicamento.

Texto do artigo · p. 2 O seu âmbito inclui a avaliação da segurança na prática médica real, incluindo o uso em indicações não autorizadas e o uso que não está de acordo com as informações do produto. Se o uso do medicamento for identificado quando houver lacunas críticas no conhecimento de populações ou questões específicas de segurança, esse uso deve ser relatado no RPS (por exemplo, uso em população pediátrica ou em mulheres grávidas).

Texto do artigo · p. 2 As fontes de informações sobre o uso fora da autorização podem incluir:

Texto do artigo · p. 2 • Dados de utilização de medicamentos; • Informações de notificações espontâneas e; • Publicações na literatura.

Texto do artigo · p. 2 O âmbito das informações sobre benefícios deve incluir ensaios clínicos e dados do mundo real em indicações autorizadas.

Texto do artigo · p. 2 A avaliação risco-benefício integrada deve ser realizada para todas as indicações autorizadas e deve incorporar a avaliação de riscos em toda a utilização do medicamento (incluindo o uso em indicações não autorizadas).

Texto do artigo · p. 2 A avaliação deve:

Número ou marcador · p. 2 a) examinar criticamente as informações que surgiram durante o intervalo abrangido pelo relatório para determinar se gerou novos sinais, levou à identificação de novos riscos potenciais ou identificados ou contribuiu para o conhecimento dos riscos identificados anteriormente;

Número ou marcador · p. 2 b) resumir criticamente novas informações relevantes sobre segurança e eficácia que possam ter impacto na relação risco-benefício do medicamento;

Número ou marcador · p. 2 c) realização de uma análise risco-benefício integrada para todas as indicações autorizadas, com base nas informações cumulativas disponíveis desde a data de início do desenvolvimento internacional (DIBD), a data da primeira autorização para a realização de um ensaio clínico intervencional em qualquer país. Nos casos em que o DIBD é desconhecido ou o titular da AIM não tem acesso a dados do período de desenvolvimento clínico, a data aplicável mais antiga possível deve ser usada como ponto de partida para a inclusão e avaliação das informações cumulativas;

Número ou marcador · p. 2 d) resuma qualquer acção de minimização de risco que possa ter sido executada ou implementada durante o

Texto do artigo · p. 3 intervalo abrangido pelo relatório, bem como acções de minimização de risco planejadas para serem implementadas;

Número ou marcador · p. 3 e) delinear planos para avaliação de sinais ou riscos, incluindo cronogramas e/ou propostas para actividades adicionais de Farmacovigilância.

Texto do artigo · p. 3 IV. Princípios para a preparação de RPS

Texto do artigo · p. 3 Salvo indicação em contrário da ANARME, IP, o titular de AIM deve preparar um único RPS para todos os seus medicamentos que contenham a mesma substância activa com informações que abranjam todas as indicações autorizadas, via de administração, formas de dosagem e regimes de dosagem, independentemente de serem autorizados sob diferentes nomes e através de procedimentos separados.

Texto do artigo · p. 3 Quando relevante, os dados relacionados a uma indicação específica, forma de dosagem, via de administração ou regime de dosagem devem ser apresentados numa secção separada do RPS e quaisquer problemas de segurança devem ser tratadas em conformidade. Pode haver cenários excepcionais em que a preparação de RPS separados pode ser apropriada, por exemplo: no caso de formulações diferentes para indicações totalmente diferentes. Nesse caso, deve ser obtido um acordo com a ANARME, IP, de preferência no momento da submissão da AIM.

Texto do artigo · p. 3 Os relatos de caso devem ser fornecidas na secção de avaliação de risco relevante do RPS, quando parte integrante da análise científica de um sinal ou problema de segurança. Nesse contexto, o termo “relato de casos” refere-se a avaliações clínicas de casos individuais e não os relatos do CIOMS – Council for International Organization of Medical Sciences. Não deve ser necessário fornecer o texto narrativo real do CIOMS incluído no Relatório de Segurança de Casos Individuais (ICSR - Individual Case Safety Report), mas sim uma avaliação clínica de casos importantes ou ilustrativos no contexto da avaliação do problema/ sinal de segurança.

Texto do artigo · p. 3 Quando os dados recebidos pelo AIM de um parceiro podem contribuir significativamente para as análises de segurança, benefício e/ou risco-benefício e influenciar nas informações do produto do AIM, esses dados devem ser incluídos e discutidos no RPS.

Texto do artigo · p. 3 O formato e o índice de todos os RPS devem ser organizados e cada relatório deve incluir dados do intervalo em avaliação e os cumulativos. Como o RPS deve ser um único documento independente para o intervalo abrangido pelo relatório, com base em dados cumulativos, o resumo do relatório de ligação e os relatórios de adendas, introduzidos na directriz ICHE2C (R1), não serão aceites. Os módulos de boas práticas de Farmacovigilância (GVP) sobre considerações específicas de produto ou população devem ser consultados conforme aplicável ao preparar-se um RPS.

Texto do artigo · p. 3 Cada detentor da autorização de introdução no mercado será responsável por enviar à ANARME, IP, os RPS respectivos aos seus próprios produtos, observando os seguintes prazos:

Número ou marcador · p. 3 1. Imediatamente, após solicitação pela ANARME, IP;

Número ou marcador · p. 3 2. Semestralmente, desde a concessão da autorização de introdução no mercado até ao termo do período de dois anos após a primeira colocação no mercado;

Número ou marcador · p. 3 3. Anualmente, nos dois anos seguintes ao termo do prazo fixado na alínea anterior;

Número ou marcador · p. 3 4. Trienalmente, a partir do termo do prazo referido na alínea anterior;

Número ou marcador · p. 3 5. Aquando da renovação da autorização de introdução no mercado.

Número ou marcador · p. 3 6. Dentro de 70 dias decorridos a partir do ponto de bloqueio de dados (dia 0) para os RPS cujo intervalo abrangido é no máximo de 12 meses

Número ou marcador · p. 3 7. Dentro de 90 dias corridos a partir do ponto de bloqueio de dados (dia 0) para RPS cujo período abrangido é superior 12 meses;

Número ou marcador · p. 3 8. - A linha do tempo para o envio de RPSad hoc solicitados pelas autoridades competentes será normalmente especificada na solicitação; caso contrário, os RPS ad hoc deverão ser enviados dentro de 90 dias contados a partir do ponto de bloqueio de dados.

Texto do artigo · p. 3 V. Informações de Referência

Texto do artigo · p. 3 Um dos objectivos do RPS é avaliar se a informação obtida durante o período abrangido pelo relatório está de acordo com o conhecimento prévio acerca dos benefícios do medicamento e do seu perfil de risco e indicar se são necessárias alterações à informação de referência do medicamento.

Texto do artigo · p. 3 As informações de referência do produto para o RPS devem incluir informações de "segurança de referência" e "indicações autorizadas".

Texto do artigo · p. 3 A fim de facilitar a avaliação do benefício e da relação risco-benefício por indicação terapêutica nas secções de avaliação do RPS, o documento com a informação de referência do produto deve incluir todas as indicações autorizadas nos países da região ou países membro do ICH (Conselho Internacional de Harmonização de Requisitos Técnicos para Produtos Farmacêuticos para Uso Humano).

Texto do artigo · p. 3 Quando o RPS também é submetido a outros países nos quais existem indicações adicionais autorizadas localmente, essas indicações podem ser adicionadas às informações de referência do produto ou tratadas como um apêndice regional, conforme considerado mais apropriado pelo AIM. A base para a avaliação dos benefícios deve ser a informação importante sobre a eficácia e a efectividade incluída na secção 17.1 do RPS (“Informações de base importantes sobre a eficácia e a efectividade”).

Texto do artigo · p. 3 As informações relacionadas à uma indicação específica, formulação ou via de administração devem ser claramente identificadas na informação de referência do produto.

Texto do artigo · p. 3 Os titulares de AIM devem considerar as seguintes opções possíveis ao seleccionar as informações de referência mais apropriadas para um RPS:

Texto do artigo · p. 3 Folha de dados principais da empresa

Texto do artigo · p. 3 - Base Principal de Dados da Empresa (CCDS - Company Core Data Sheet) - É prática comum para os titulares de AIM prepararem a sua própria base principal de dados, que reflete a informação de segurança, indicações, posologia, farmacologia e outra informação relevante relacionada ao produto. As principais informações de segurança contidas no CCDS são conhecidas como as informações principais de segurança da empresa (CCSI - company core safety information). Uma opção prática para fins de RPS é que cada AIM use o CCDS em vigor no final do intervalo abrangido pelo relatório, como informações de referência do produto para as secções de risco do RPS e para as principais indicações autorizadas para as quais o benefício é avaliado. Quando o CCDS não contém informações sobre indicações autorizadas, o titular de AIM deve especificar claramente o documento usado como informação de referência para as indicações autorizadas no RPS.

Texto do artigo · p. 3 - Outras opções para as informações de referência do produto - Quando não existe CCDS ou CCSI para um produto (por exemplo, quando o produto está autorizado em apenas um país ou região, ou medicamentos genéricos ou produtos de uso bem estabelecido), o titular da AIM deve especificar claramente as informações de referência que estão a ser usadas. Estas podem incluir informações sobre produtos nacionais ou regionais, como o resumo de características do produto (RCM) de autoridades de referência.

Texto do artigo · p. 4 Quando as informações de referência para as indicações autorizadas forem um documento separado das informações de segurança de referência (principais informações de segurança contidas nas informações do produto de referência), a versão em vigor no final do intervalo abrangido pelo relatório deve ser incluída como um apêndice ao RPS (ver 5.20.).

Texto do artigo · p. 4 O titular da AIM deve avaliar de forma continua se é necessária alguma revisão das informações de referência do produto/informações de segurança de referência sempre que novas informações de segurança forem obtidas durante o intervalo abrangido pelo relatório e deve garantir que mudanças significativas feitas ao longo do intervalo sejam descritas na secção 4 do RPS (“Alterações às informações de segurança de referência”) e, quando relevante, discutidas na secção 16 do RPS (“ Avaliação de sinais e riscos). Essas alterações podem incluir:

Texto do artigo · p. 4 • Alterações das contra-indicações ou advertências/ precauções; • Adição de reacções adversas e interacções; • Adição de novas informações importantes sobre sobredosagem e • Remoção de uma indicação ou outras restrições por razões de segurança ou falta de eficácia.

Texto do artigo · p. 4 O titular de AIM deve fornecer uma cópia limpa de todas as versões das informações do produto de referência em vigor no final do intervalo abrangido pelo relatório (por exemplo, formulações diferentes incluídas no mesmo RPS) como um apêndice ao RPS (ver 5.20.). As informações do produto de referência devem ser datadas e controladas pela versão. Sempre que surjam novas informações sobre segurança que justifiquem alterações nas informações autorizadas do medicamento (por exemplo, novas reacções adversas, avisos ou contra-indicações) desde a data de bloqueio de dados até a submissão do RPS, essas informações devem ser incluídas na secção 14 do RPS (“Informações de última hora”), se possível.

Texto do artigo · p. 4 Se estipulado pelos requisitos regionais aplicáveis, o titular da AIM deve fornecer, no apêndice regional, informações sobre quaisquer alterações efectuadas ao produto (definitivas e contínuas) e propostas de informações nacionais ou locais autorizadas (consulte secção 5).

Texto do artigo · p. 4 VI. Formato e conteúdo dos RPS Formato

Texto do artigo · p. 4 O RPS deve basear-se em todos os dados disponíveis e centrarse em novas informações que tenham surgido desde o ponto de bloqueio de dados do último RPS. As informações cumulativas devem ser tidas em consideração ao realizar a avaliação geral de segurança e a avaliação risco-benefício integrada.

Texto do artigo · p. 4 Uma vez que o desenvolvimento clínico de um medicamento frequentemente continua após a AIM, as informações relevantes, de estudos pós-autorização ou ensaios clínicos em indicações ou populações não autorizadas, também devem ser incluídas no RPS. Do mesmo modo, como o conhecimento da segurança de um medicamento pode ser derivado da avaliação de outros dados associados ao uso off label, esse conhecimento deve reflectir-se na avaliação de riscos, quando relevante e apropriado.

Texto do artigo · p. 4 O RPS deve fornecer resumos dos dados relevantes para os benefícios e riscos do medicamento, incluindo resultados de todos os estudos, tendo em conta o seu potencial impacto na AIM.

Texto do artigo · p. 4 Exemplos de fontes de informações sobre eficácia, efectividade e segurança que podem ser usadas na preparação de RPS:

Texto do artigo · p. 4 • Estudos não clínicos; • Notificações e relatórios espontâneos (por exemplo: no banco de dados de segurança do titular de AIM);

Texto do artigo · p. 4 • Sistemas de Farmacovigilância activas (por exemplo, locais sentinela); • Investigações sobre problemas de qualidade do produto; • Dados de uso de produtos e informações sobre utilização de medicamentos; • Ensaios clínicos, incluindo pesquisa em indicações ou populações não autorizadas; • Estudos observacionais, incluindo registos; • Programas de apoio ao paciente; • Revisões sistemáticas e meta-análises; • Sites patrocinados pelos detentores de AIM; • Literatura científica publicada ou relatórios de resumos, incluindo informações apresentadas em reuniões científicas; • Manuscritos não publicados; • Parceiros de licenciamento, outros promotores ou instituições académicas e redes de pesquisa; • Autoridades competentes (em todo o mundo).

Texto do artigo · p. 4 A lista acima não pretende ser abrangente, podendo ser usadas, pelo titular de AIM, fontes de dados adicionais para apresentar informações de segurança, eficácia e efectividade no RPS e avaliar a relação risco-benefício, conforme apropriado para o produto.

Texto do artigo · p. 4 Quando desejado pelo titular de AIM, pode ser fornecida como um apêndice ao RPS, uma lista das fontes de informação usadas para preparar o RPS.

Texto do artigo · p. 4 Para os fins deste relatório, as fontes de informação incluem dados, sobre a substância activa incorporada no medicamento, às quais é razoavelmente esperado que o titular de AIM tenha acesso e seja relevante para a avaliação da segurança e/ou da relação risco-benefício.

Texto do artigo · p. 4 Por exemplo, para um ensaio clínico patrocinado pelo titular de AIM, existe acesso aos dados ao nível do paciente, enquanto para um ensaio clínico não patrocinado pelo titular de AIM, apenas o relatório publicado é acessível.

Texto do artigo · p. 4 O nível de detalhe fornecido em certas secções do RPS deve depender de informações importantes conhecidas ou emergentes sobre os benefícios e riscos do medicamento. Essa abordagem é aplicável às secções do RPS nas quais há avaliação de informações sobre segurança, eficácia, efectividade, sinais de segurança e equilíbrio risco-benefício.

Texto do artigo · p. 4 Os RPS devem ser apresentados de acordo com o formato estabelecido e tendo também em consideração a directriz ICHE2C(R2) sobre o Relatório Periódico de Avaliação BenefícioRisco - PBRER (Periodic benefit-risk evaluation report) e o módulo VII das GVP - Guideline on Good Pharmacovigilance Practices - Boas Práticas de Farmacovigilância.

Texto do artigo · p. 4 As orientações sobre os títulos, ordem e conteúdo das secções do RPS são apresentadas nas secções específicas (secções 5.1. a 5.21). Deve ser indicado, sempre que alguma informação relevante não esteja disponível em nenhuma das secções.

Texto do artigo · p. 4 • Parte I: Página de rosto, incluindo assinatura • Parte II: Resumo executivo • Parte III: Índice:

Número ou marcador · p. 4 1. Introdução

Número ou marcador · p. 4 2. Situação em relação à Autorização de Introdução no Mercado a nível mundial;

Número ou marcador · p. 4 3. Medidas tomadas por razões de segurança durante o período abrangido pelo relatório;

Número ou marcador · p. 4 4. Alterações *as informações de segurança de referência;

Número ou marcador · p. 4 5. Exposição estimada e padrões de uso

Texto do artigo · p. 4 5.1. Exposição acumulada dos sujeitos em ensaios clínicos

Texto do artigo · p. 5 5.2. Exposição dos doentes acumulados e durante o período considerado, no âmbito da experiência de comercialização

Número ou marcador · p. 5 6. Tabelas-resumos de dados 6.1. Informações de referência 6.2. Tabelas resumos de dados acumulados relativos à eventos adversos graves em ensaios clínicos 6.3. Tabelas - resumo de dados acumulados e com intervalo de fontes de dados pós-comercialização

Número ou marcador · p. 5 7. Resumos de constatações significativas em ensaios clínicos durante o período abrangido pelo relatório 7.1. Ensaios clínicos concluídos 7.2. Ensaios clínicos em curso 7.3. Acompanhamento a longo prazo 7.4. Outras utilizações terapêuticas do medicamento 7.5. Novos dados de segurança relacionados a terapias combinadas fixas

Número ou marcador · p. 5 8. Resultados de estudos não interventivos

Número ou marcador · p. 5 9. Informações de outros ensaios clínicos e fontes 9.1. Outros ensaios clínicos 9.2. Erros de medicação

Número ou marcador · p. 5 10. Dados não clínicos

Número ou marcador · p. 5 11. Literatura publicada

Número ou marcador · p. 5 12. Outros relatórios periódicos

Número ou marcador · p. 5 13. Falta de eficácia em ensaios clínicos controlados

Número ou marcador · p. 5 14. Informações de última hora

Número ou marcador · p. 5 15. Visão geral dos sinais: novos, em curso ou encerrados

Número ou marcador · p. 5 16. Avaliação de sinais e riscos 16.1. Resumos de problemas de segurança 16.2. Avaliação dos sinais 16.3. Avaliação de riscos e de novas informações 16.4. Caracterização dos riscos 16.5. Eficácia da minimização dos riscos (se aplicável)

Número ou marcador · p. 5 17. Avaliação de benefícios 17.1. Informações de base importantes sobre eficácia 17.2. Informações recentemente identificadas sobre eficácia e efetividade 17.3. Caracterização dos benefícios

Número ou marcador · p. 5 18. Análise risco-benefíciointegrada para indicações autorizadas 18.1. Contexto da relação risco-benefício necessidade médica e alternativas importantes 18.2. Avaliação da análise da relação risco-benefício

Número ou marcador · p. 5 19. Conclusões e acções

Texto do artigo · p. 5 20.

Número ou marcador · p. 5 Anexos do RPS

Texto do artigo · p. 5 PARTE I: Página de Rosto A página de rosto deve incluir:

Texto do artigo · p. 5 • O nome do medicamento e a substância activa • Data de nascimento a nível internacional (IBD) (refere-se a data da primeira autorização de introdução no mercado para qualquer produto que contenha a substância activa concedida a qualquer empresa em qualquer parte do mundo) • Intervalo abrangido pelo relatório • Data do relatório • Detalhes do detentor da AIM e • Declaração de confidencialidade das informações incluídas no RPS.

Texto do artigo · p. 5 Nota: A página de rosto também deve conter a assinatura da pessoa autorizada.

Texto do artigo · p. 5 PARTE II: Resumo Executivo do RPS

Texto do artigo · p. 5 Deve ser colocado imediatamente após a página de rosto e antes do índice um resumo executivo (este, no acto da submissão do RPS deve ser apresentado em formato físico e o relatório completo em formato electrónico). O objectivo do resumo executivo é fornecer um sumário conciso do conteúdo e das informações mais importantes no RPS. Deve conter as seguintes informações:

Texto do artigo · p. 5 • Introdução e período abrangido pelo relatório; • Medicamento (s), classe (s) terapêutica (s), mecanismo(s) de acção, indicação(ões), formulação(ões) farmacêutica(s), dose(s) e via(s) de administração; • Estimativa cumulativa da exposição em ensaios clínicos; • Estimativa cumulativa na exposição referente ao período de reporte e ao período de comercialização do medicamento; • Número de países em que o medicamento está autorizado; • Resumo da avaliação global da análise risco-benefício (com base na subsecção 18.2 “Avaliação da análise risco-benefício” do RPS); • Acções tomadas e propostas por razões de segurança (por exemplo, alterações significativas nas informações de referência ou outras actividades de minimização de risco); Conclusões.

Texto do artigo · p. 5 PARTE III: Índice RPS Lista das partes do RPS organizada pela ordem em que as

Texto do artigo · p. 5 partes aparecem. 1. Introdução

Texto do artigo · p. 5 . A introdução deve conter as seguintes informações relativas à identidade do produto

Texto do artigo · p. 5 • IBD/data de primeira introdução no mercado e intervalo do relatório • Designação do (s) Medicamento (s), • Classe (s) terapêutica (s), • Mecanismo de acção, • Indicações autorizadas, • Forma farmacêutica, doses e via de administração • Uma breve descrição da população alvo a ser tratada e estudada.

Texto do artigo · p. 5 2. Situação em relação à autorização de introdução no mercado a nível mundial

Texto do artigo · p. 5 Esta secção do RPS deve conter uma breve visão geral do histórico do produto, incluindo:

Texto do artigo · p. 5 • Data da primeira autorização de introdução no mercado, em todo o mundo • Indicações • Doses autorizadas e quando autorizadas.

Texto do artigo · p. 5 3. Medidas tomadas no intervalo abrangido pelo relatório por razões de segurança

Texto do artigo · p. 5 Esta secção do RPS deve incluir uma descrição de acções significativas, relacionadas à segurança, que foram tomadas em todo o mundo durante o período abrangido pelo relatório, quer relacionadas com o uso experimental quer com a experiência de comercialização pelo detentor de AIM, promotores de ensaios clínicos, comités de monitorização de dados, comités de ética ou autoridades competentes. Estas medidas devem ter influência significativa na relação risco-benefício do medicamento autorizado; e/ou um impacto na condução de um ensaio clínico específico ou no programa de desenvolvimento clínico geral.

Texto do artigo · p. 6 Se conhecido, o motivo de cada acção deve ser fornecido e qualquer informação adicional relevante deve ser incluída conforme apropriado. Actualizações relevantes para acções anteriores também devem ser resumidas nesta secção.

Texto do artigo · p. 6 Exemplos de acções significativas tomadas por razões de segurança incluem:

Texto do artigo · p. 6 a) Acções relacionadas ao uso em investigação:

Texto do artigo · p. 6 • Recusa de autorização de um ensaio clínico por razões éticas ou de segurança; • Suspensão parcial ou completa de um ensaio clínico ou término precoce de um ensaio clínico em curso devido a suspeitas de insegurança ou falta de eficácia; • Recolha de medicamentos ou do comparador sob investigação; • Falha em obter autorização de introdução no mercado para uma indicação em teste, incluindo a retirada voluntária de um pedido de autorização de introdução no mercado; • Actividades de gerenciamento de riscos, incluindo:

Texto do artigo · p. 6 – Modificações de protocolo devido a preocupações de segurança ou eficácia (por exemplo, alterações de dosagem, alterações nos critérios de inclusão/exclusão de estudos, intensificação do monitoramento de sujeitos, limitação na duração do estudo); – Restrições na população estudada ou indicações; – Alterações no documento de consentimento informado relacionado a questões de segurança; – Mudanças na formulação; – Adição pelos reguladores de um requisito especial de relatórios relacionados à segurança; – Emissão de uma comunicação para investigadores ou profissionais de saúde; e – Plano de novos estudos para tratar de questões de segurança.

Texto do artigo · p. 6 Exemplos de acções significativas tomadas por razões de segurança relacionadas à experiência pós-AIM/farmacovigilância:

Texto do artigo · p. 6 • Falha em obter ou solicitar uma renovação da autorização de introdução no mercado; • Retirada ou suspensão de uma autorização de introdução no mercado; • Acções tomadas devido a defeitos do produto e problemas de qualidade; • Suspensão do fornecimento pelo titular da autorização de introdução no mercado; • Actividades de gerenciamento de riscos, incluindo:

Texto do artigo · p. 6 – Restrições significativas à distribuição ou introdução de outras medidas de minimização de riscos; – Mudanças significativas relacionadas à segurança nos documentos de rotulagem, incluindo restrições de uso ou população tratada; – Comunicações com profissionais de saúde; e – Novos requisitos de estudos pós-comercialização impostos pelas autoridades competentes.

Texto do artigo · p. 6 Caso tenham sido tomadas medidas por razões de segurança em qualquer país do mundo, estas devem ser descritas com suficiente detalhe para permitir ao avaliador compreender se as razões de segurança para as medidas têm um impacto na relação benefício-risco do medicamento.

Texto do artigo · p. 6 4. Alterações às Informações de Segurança de Referência Esta secção RPS deve listar quaisquer alterações significativas

Texto do artigo · p. 6 feitas nas informações de segurança de referência dentro do intervalo abrangido pelo relatório. Essas alterações podem incluir informações relacionadas a:

Texto do artigo · p. 6 • Contra-indicações, • Avisos, • Precauções, • Reacções adversas graves a medicamentos, • Interacções, • Resultados importantes de ensaios clínicos ou não clínicos em curso ou concluídos (por exemplo, estudos de carcinogenicidade).

Texto do artigo · p. 6 As informações específicas relevantes para essas mudanças devem ser fornecidas nas secções apropriadas do RPS.

Texto do artigo · p. 6 5. Exposição Estimada e Padrões de Uso

Texto do artigo · p. 6 O RPS deve fornecer uma estimativa precisa da população exposta ao medicamento, incluindo todos os dados relacionados ao volume de vendas e volume de prescrições. Essa estimativa da exposição deve ser acompanhada de uma análise qualitativa e quantitativa do uso real, que deve indicar, quando apropriado, como o uso real difere do uso indicado, com base em todos os dados que o titular da AIM dispõe, incluindo os resultados observacionais ou de estudos de utilização dos medicamentos.

Texto do artigo · p. 6 Esta secção, deve fornecer estimativas do tamanho e da natureza da população exposta ao medicamento, incluindo uma breve descrição do método usado para estimar a exposição do indivíduo/doente e as limitações desse método.

Texto do artigo · p. 6 Nos RPS devem ser usados métodos consistentes para calcular a exposição do indivíduo/doente para o mesmo medicamento. Para cada alteração efectuada no método, devem ser fornecidos os métodos e cálculos no RPS que introduz a alteração e toda a diferença importante entre os resultados, obtidos pelos dois métodos, deve ser demonstrada e discutida.

Texto do artigo · p. 6 5.1 Exposição acumulada de sujeitos em ensaios clínicos”

Texto do artigo · p. 6 Esta subsecção do RPS deve conter as seguintes informações sobre os doentes estudados em ensaios clínicos patrocinados pelo titular da AIM, se aplicável, apresentadas em formato de tabela:

Texto do artigo · p. 6 • Número cumulativo de indivíduos de ensaios clínicos em curso e concluídos, expostos ao medicamento experimental, placebo e/ou ao comparador desde a data da primeira AIM. É reconhecido que, para "produtos antigos", podem não estar disponíveis dados detalhados; • Se disponível, a exposição cumulativa mais detalhada dos sujeitos nos ensaios clínicos deve ser apresentada, (por exemplo, subgrupos por idade, sexo e raça/grupo étnico para todo o programa de desenvolvimento); • Se aplicável, podem ser indicadas nas tabelas, ou em tabelas separadas, as diferenças importantes entre os ensaios de dose, vias de administração ou populações de doentes; • Se foram ou se estiverem a ser realizados ensaios clínicos em populações especiais (por exemplo, mulheres grávidas; doentes com insuficiência renal, hepática ou cardíaca; ou doentes com polimorfismos genéticos relevantes), os dados de exposição devem ser fornecidos conforme apropriado; • Quando houver diferenças substanciais no tempo de exposição entre indivíduos aleatorizados para o medicamento em estudo ou o (s) comparador (es), ou

Texto do artigo · p. 7 disparidades no tempo de exposição entre os ensaios clínicos, pode ser útil expressar a exposição no tempo do sujeito (dias-sujeito, meses ou anos); • A exposição a medicamentos em investigação em voluntários saudáveis pode ser menos relevante para o perfil geral de segurança, dependendo do tipo de reacção adversa, principalmente quando os indivíduos são expostos a uma dose única. Esses dados podem ser apresentados separadamente com uma explicação, conforme apropriado; • Se os eventos adversos graves de ensaios clínicos forem apresentados por indicação nas tabelas-resumos, a exposição do paciente também deve ser apresentada por indicação, quando disponível; • Para ensaios individuais de particular importância, as características demográficas devem ser fornecidas separadamente.

Texto do artigo · p. 7 5.2 “Exposição dos doentes acumulados e durante o período de experiência de comercialização”

Texto do artigo · p. 7 Devem ser fornecidas estimativas separadas para exposição cumulativa (desde a data da primeira AIM), quando possível, e exposição durante um determinado período (desde o ponto de bloqueio/fecho de dados do RPS anterior). Embora se reconheça que muitas vezes é difícil obter e validar dados de exposição, o número de doentes expostos deve ser fornecido sempre que possível, juntamente com o método usado para determinar a estimativa. Se não for possível estimar o número de doentes expostos, deve ser incluída uma justificação. Nesse caso, estimativas alternativas de exposição, se disponíveis, juntamente com o método usado para derivá-las.

Texto do artigo · p. 7 Exemplos de medidas alternativas de exposição incluem:

Texto do artigo · p. 7 • Dias de exposição do doente e • Número de prescrições.

Texto do artigo · p. 7 Somente se essas medidas não estiverem disponíveis poderão ser usados dados de venda de medicamentos, O conceito de uma dose diária definida também pode ser usado para chegar às estimativas de exposição dos doentes.

Texto do artigo · p. 7 Os dados devem ser apresentados de acordo com as seguintes categorias

Texto do artigo · p. 7 a) Exposição pós-AIM (ensaio não clínico): Deve ser fornecida uma estimativa geral da exposição do paciente. Além disso, os dados devem ser apresentados rotineiramente por sexo, idade, indicação terapêutica, dose, formulação e região, quando aplicável. Dependendo do produto, outras variáveis podem ser relevantes, como número de cursos de vacinação, vias de administração e duração do tratamento. Quando houver padrões de relatórios indicando um sinal de segurança, os dados de exposição nos subgrupos relevantes devem ser apresentados, sempre que possível.

Texto do artigo · p. 7 b) Uso pós-AIM em populações especiais: onde ocorreu o uso pós-autorização em populações especiais, devem ser fornecidas informações disponíveis sobre o número cumulativo de doentes expostos e o método de cálculo. As fontes de tais dados podem incluir, por exemplo, estudos não interventivos projectados para obter essas informações, incluindo registos. Outras fontes de informação podem incluir a colecta de dados fora de um ambiente de estudo, incluindo informações colectadas através de sistemas de notificação espontânea (por exemplo, informações sobre notificações de exposição à gravidez sem um evento adverso associado podem ser resumidas nesta secção).

Texto do artigo · p. 7 As populações a serem consideradas para discussão incluem, mas podem não estar limitadas a:

Texto do artigo · p. 7 • População pediátrica; • População idosa; • Mulheres grávidas ou amamentando; • Doentes com insuficiência hepática e/ou renal; • Doentes com outras comorbidades relevantes; • Doentes com gravidade da doença diferente da estudada em ensaios clínicos; • Subpopulações com polimorfismo genético relevante; • Populações com origens raciais e/ou étnicas específicas.

Texto do artigo · p. 7 c) Outras utilizações pós-AIM: Se o titular de AIM tomar conhecimento de um padrão de uso do medicamento, que pode ser regional, considerado relevante para a interpretação dos dados de segurança, deve ser fornecida uma breve descrição.

Texto do artigo · p. 7 Exemplos de tais padrões de uso podem incluir evidências de sobredosagem, abuso, uso indevido e uso além das recomendações nas informações de produto de referência (por exemplo, um medicamento antiepilético usado para dor neuropática e/ou profilaxia de dores de cabeça de enxaqueca). Quando relevante para a avaliação da segurança e/ou benefício-risco, as informações relatadas sobre os padrões de uso sem referência a reacções adversas devem ser resumidas nesta secção, conforme aplicável. Essas informações podem ser recebidas por meio de:

Texto do artigo · p. 7 • Sistemas de relatórios espontâneos • Consultas de informações médicas • Reclamações de clientes • Triagem de mídia digital ou • Outras fontes de informações disponíveis para o titular de AIM.

Texto do artigo · p. 7 Se houver informações quantitativas sobre o uso, elas deverão ser fornecidas.

Texto do artigo · p. 7 Se conhecido, o titular de AIM pode comentar brevemente se outro uso além do recomendado nas informações de referência estiver vinculado a directrizes clínicas, evidências de ensaios clínicos ou a ausência de tratamentos alternativos autorizados.

Texto do artigo · p. 7 Para fins de identificação de padrões de uso fora dos termos das informações do produto de referência, o detentor de AIM deve usar as secções apropriadas das informações do produto de referência que estavam em vigor até ao final do intervalo do RPS (por exemplo, indicação autorizada, via de administração, contra-indicações). Sinais ou riscos identificados a partir de qualquer fonte de dados ou informação devem ser apresentados e avaliados nas seções relevantes do RPS.

Texto do artigo · p. 7 6. Dados em Tabelas Resumidas

Texto do artigo · p. 7 O objectivo desta secção do RPS é apresentar dados de segurança através de tabelas resumidas de eventos adversos graves de ensaios clínicos, notificações espontâneas e não graves de experiências de comercialização (incluindo relatórios de profissionais de saúde, consumidores, literatura científica, autoridades competentes e reacçóes graves de estudos não intervencionais e outras fontes solicitadas não intervencionais).

Texto do artigo · p. 7 Quando a terminologia do Dicionário Médico de Actividades Regulatórias (MedDRA) é usada para codificar os termos de evento adverso/reacção, o nível de termo preferido e a classe do sistema de órgão (SOC) devem ser apresentados nas tabelas de resumo.

Texto do artigo · p. 7 Quando eventos/alterações graves e não graves são incluídas no mesmo ICSR, a gravidade individual por reacção deve ser reflectida nas tabelas de resumo. A gravidade não deve ser alterada especificamente para a elaboração dos RPS.

Texto do artigo · p. 8 6.1 Informações de referência Esta subsecção do RPS deve especificar a versão do dicionário

Texto do artigo · p. 8 de codificação usado para a apresentação de eventos/reacções adversas.

Texto do artigo · p. 8 6.2 Tabelas-resumo dos dados acumulados relativos aos eventos adversos graves em ensaios clínicos”

Texto do artigo · p. 8 Esta subsecção do RPS deve fornecer uma introdução para o anexo com as tabelas- resumo de eventos adversos graves relatados nos ensaios clínicos do titular da AIM, desde o DIBD (data da primeira AIM) até o ponto de bloqueio/fecho de dados do RPS. O titular da AIM, deve explicar qualquer omissão de dados (por exemplo, os dados de ensaios clínicos podem não estar disponíveis para produtos comercializados há muitos anos).

Texto do artigo · p. 8 A tabela deve ser organizada e listada pelo termo MedDRA SOC (listado na ordem acordada internacionalmente), para o medicamento em investigação e para o braço comparador (es), (comparadores activos, placebo) usados no programa de desenvolvimento clínico.

Texto do artigo · p. 8 Os dados podem ser integrados em todo o programa. Alternativamente, quando úteis e viáveis, os dados podem ser apresentados por tentativa, indicação, via de administração ou outras variáveis.

Texto do artigo · p. 8 Esta subsecção não deve servir para fornecer análises ou conclusões com base nos eventos adversos graves. Os seguintes pontos devem ser considerados:

Texto do artigo · p. 8 • A avaliação de causalidade é geralmente útil para a avaliação de reacções adversas raras a medicamentos. A avaliação de causalidade de casos individuais tem menos valor na análise de dados agregados, onde são possíveis comparações de taxas por grupo. Portanto, as tabulações resumidas devem incluir todos os eventos adversos graves e não apenas reacções adversas graves para o medicamento experimental, comparadores e placebo. Pode ser útil fornecer taxas por dose. • Em geral, a tábula de eventos adversos graves de ensaios clínicos devem incluir nos relatórios do estudo, apenas os termos que foram usados na definição dos casos como eventos graves e não graves. • As tabelas devem incluir dados de ensaios clínicos cegos e não cegos. Os eventos adversos graves não ocultos podem ser oriundos de estudos concluídos e casos individuais que não foram ocultados por razões de segurança (por exemplo, relatórios expedidos), se aplicável. Os promotores de ensaios clínicos e detentores de AIM não devem ocultar dados com o objectivo específico de preparar o RPS. • Certos eventos adversos podem ser excluídos das tabelas resumo dos ensaios clínicos, mas essas exclusões devem ser explicadas no relatório. Por exemplo, os eventos adversos que foram definidos no protocolo como "isentos" de colecta e entrada especiais no banco de dados de segurança porque são antecipados na população de doentes e naqueles que representam os objectivos do estudo, podem ser excluídos (por exemplo, mortes relatadas em um teste de um medicamento para insuficiência cardíaca congestiva, onde a mortalidade por todas as causas é o objectivo primário da eficácia, progressão da doença em testes de câncer).

Texto do artigo · p. 8 6.3. Subsecção RPS “Tabelas-resumo de dados acumulados e para o período considerado provenientes de fontes de dados pós-comercialização”

Texto do artigo · p. 8 Esta subsecção do RPS deve fornecer antecedentes para o apêndice que fornece tabelas- resumo de dados acumulados de reacções adversas, desde o IBD (dia da primeira AIM) ao ponto de bloqueio/fecho de dados do RPS actual. Essas reacções adversas são derivadas de ICSRs (Individual Case Safety Reports) espontâneos, incluindo relatórios de profissionais de saúde, consumidores, literatura científica, autoridades competentes (em todo o mundo) e de ICSRs não intervencionais solicitados, incluindo os de estudos não intervencionais.

Texto do artigo · p. 8 Reacções graves e não graves de fontes de notificações espontâneas, bem como reacções adversas graves de estudos não intervencionais e outras fontes solicitadas não intervencionais devem ser apresentados numa única tabela, contendo, lado a lado, os dados de intervalo acumulados. A tabela deve ser organizada pelo MedDRA SOC (listado na ordem acordada internacionalmente). Para questões ou preocupações especiais, as tabelas adicionais de reacções adversas podem ser apresentadas de acordo com a indicação, via de administração ou outras variáveis. Conforme descrito na diretriz ICH-E2D11, para medicamentos comercializados, os eventos adversos relatados espontaneamente geralmente implicam pelo menos uma suspeita de causalidade e devem ser, para fins de relatórios regulatórios, considerados suspeitos de reacções adversas.

Texto do artigo · p. 8 A análise ou conclusões baseadas nas tabelas-resumo não devem ser fornecidas nesta subsecção do RPS.

Texto do artigo · p. 8 7. Resumos de Constatações Significativas em Ensaios Clínicos Durante o Intervalo Abrangido pelo Relatório"

Texto do artigo · p. 8 Esta secção do RPS deve fornecer um resumo das constatações de eficácia e segurança emergentes, clinicamente importantes obtidas nos ensaios clínicos patrocinados pelo titular de AIM durante o intervalo abrangido pelo relatório, das fontes especificadas nas subsecções listadas abaixo.

Texto do artigo · p. 8 Quando possível e relevante, devem ser apresentados dados categorizados por:

Texto do artigo · p. 8 • Sexo • Idade (particularmente pediátricos versus adultos) • Indicação • Dose e • Região.

Texto do artigo · p. 8 Os sinais provenientes de fontes de ensaios clínicos devem ser tabelados na secção 15 do RPS (“Visão geral sobre sinais: novos, em andamento ou fechados”). A avaliação dos sinais, categorizados ou não como sinais refutados ou como risco potencial ou identificado, que foram encerrados durante o intervalo abrangido pelo relatório, deve ser apresentada na secção 16.2 do RPS ("Avaliação de sinal"). Novas informações em relação a qualquer sinal potencialmente conhecido ou riscos identificados e não consideradas como um sinal recémidentificado devem ser avaliadas e caracterizadas nas secções 16.3 do RPS (“Avaliação de riscos e novas informações”) e 16.4 (“Caracterização de riscos”), respectivamente.

Texto do artigo · p. 8 As conclusões de ensaios clínicos não patrocinados pelo titular da autorização de introdução no mercado, devem ser descritas nas secções relevantes do RPS.

Texto do artigo · p. 8 Quando relevantes para a avaliação risco-benefício, as informações sobre falta de eficácia dos ensaios clínicos para tratamentos de doenças não fatais em indicações autorizadas também devem ser resumidas nesta secção. As informações sobre

Texto do artigo · p. 9 a falta de eficácia dos ensaios clínicos com produtos destinados a tratar ou prevenir doenças graves ou com risco de vida devem ser resumidas na secção 13 (“Falta de eficácia em ensaios clínicos controlados”).

Texto do artigo · p. 9 As informações de outros ensaios clínicos/fontes de estudo devem ser incluídas na subsecção 9.1 do RPS (“outros ensaios clínicos”) (9.1).

Texto do artigo · p. 9 Além disso, o titular de AIM deve incluir um apêndice listando os ensaios intervencionais patrocinados após a autorização, com o objectivo principal de identificar, caracterizar ou quantificar um risco à segurança ou confirmar o perfil de segurança do medicamento que foi concluído ou em andamento durante o intervalo abrangido pelo relatório.

Texto do artigo · p. 9 A lista deve incluir as seguintes informações para cada avaliação:

Texto do artigo · p. 9 • ID do estudo (por exemplo, número do protocolo ou outro identificador); • Título do estudo (título abreviado do estudo, se aplicável); • Tipo de estudo (por exemplo, ensaio clínico randomizado, estudo de coorte, estudo de caso-controle); • População estudada, incluindo país e outros descritores relevantes da população (por exemplo, população pediátrica ou indivíduos do estudo com insuficiência renal); • Início do estudo (conforme definido pelo titular da autorização de introdução no mercado) e datas de conclusão projectadas; • Status: em andamento (o ensaio clínico foi iniciado) ou concluído (o relatório do estudo clínico está finalizado).

Texto do artigo · p. 9 7.1 Subsecção RPS “Ensaios clínicos concluídos”

Texto do artigo · p. 9 Esta subsecção do RPS deve fornecer um breve resumo dos resultados clinicamente importantes de eficácia e segurança emergentes obtidos em ensaios clínicos concluídos durante o intervalo abrangido pelo relatório. Essas informações podem ser apresentadas em formato narrativo ou como sinopse. Pode incluir informações que suportem ou refutem problemas de segurança identificados anteriormente, bem como evidências de novos sinais de segurança.

Texto do artigo · p. 9 7.2 Subsecção RPS “Ensaios clínicos em curso”

Texto do artigo · p. 9 Esta subsecção deve resumir brevemente os problemas que tenham surgido de ensaios clínicos em curso (por exemplo, através de análises de segurança provisórias ou como resultado da quebra de ocultação de indivíduos com eventos adversos). Nestas condições o titular de AIM deve estar ciente da importância clíinica dessas informações devendo incluir, sempre que possível, as que apoiam ou refutam problemas de segurança identificados anteriormente, bem como evidências de novos sinais de segurança.

Texto do artigo · p. 9 7.3 Subsecção RPS “Seguimento a longo prazo”

Texto do artigo · p. 9 Quando aplicável, esta subsecção deve fornecer informações de acompanhamento a longo prazo de indivíduos participantes de ensaios clínicos de medicamentos experimentais, particularmente produtos de terapia avançada (por exemplo, terapia genética, produtos de terapia celular e produtos de engenharia de tecidos).

Texto do artigo · p. 9 7.4 Subsecção RPS “Outros usos terapêuticos do medicamento”

Texto do artigo · p. 9 Esta subsecção do RPS deve incluir informações de segurança clinicamente importantes de outros programas conduzidos pelo titular da AIM que seguem um protocolo específico, com relatórios solicitados conforme ICH-E2D (por exemplo, programas de acesso expandido, programas de uso compassivo, uso particular e outra colecta organizada de dados).

Texto do artigo · p. 9 7.5 Subsecção RPS “Novos dados de segurança relacionados a terapias combinadas fixas”

Texto do artigo · p. 9 A menos que especificado de outra forma pelos requisitos regulatórios nacionais ou regionais, as seguintes opções podem ser usadas para apresentar dados de terapias combinadas:

Texto do artigo · p. 9 • Se a substância activa que é objecto dos RPS também estiver autorizada ou em desenvolvimento como componente de um produto combinado ou de um regime de múltiplos fármacos, esta subsecção deve resumir as constatações importantes de segurança do uso da terapia combinada. • Se o produto for um produto de combinação fixa, esta subsecção RPS deve resumir informações importantes sobre a segurança decorrentes dos componentes individuais, autorizados ou em desenvolvimento.

Texto do artigo · p. 9 As informações específicas da combinação podem ser incorporadas numa secção separada do RPS para um ou todos os componentes individuais da combinação.

Texto do artigo · p. 9 8. Resultados de Estudos não Intervencionais

Texto do artigo · p. 9 Esta secção também deve resumir informações de segurança relevantes ou informações com impacto potencial na avaliação risco-benefício de estudos não intervencionais patrocinados pelo detentor de AIM que se tornaram disponíveis durante o intervalo abrangido pelo relatório (por exemplo, estudos observacionais, estudos epidemiológicos, registos e programas de vigilância activa) Isso deve incluir informações relevantes de estudos de utilização de medicamentos quando relevante para várias regiões.

Texto do artigo · p. 9 O detentor da AIM deve incluir um apêndice que lista os estudos não intervencionais patrocinados pelos detentores de AIM, conduzidos com o objectivo principal de identificar, caracterizar ou quantificar um risco de segurança, confirmar o perfil de segurança do medicamento ou medir a eficácia das medidas de gestão de risco que foram concluídas ou que estão a decorrer durante o intervalo abrangido pelo relatório. (consulte 7. para as informações que devem ser incluídas na listagem).

Texto do artigo · p. 9 Os relatórios finais dos estudos concluídos durante o intervalo abrangido pelo relatório para os estudos mencionados no parágrafo acima também devem ser incluídos no apêndice regional do RPS (ver secção 4.).

Texto do artigo · p. 9 Informações resumidas baseadas na avaliação agregada dos dados gerados pelos programas de suporte ao paciente podem ser incluídas nesta secção quando não forem apresentadas em outra parte do RPS. Quanto a outras fontes de informação, o titular da AIM deve apresentar sinais ou riscos identificados por essas informações nas secções relevantes do RPS.

Texto do artigo · p. 9 9. Informações Provenientes de Outras Fontes e Outros Ensaios Clínicos

Texto do artigo · p. 9 9.1 Subsecção RPS “Outros ensaios clínicos”

Texto do artigo · p. 9 Esta subsecção do RPS deve resumir as informações relevantes para a avaliação do risco-benefício do medicamento de outras fontes de ensaios/estudos clínicos acessíveis pelo titular de AIM durante o intervalo abrangido pelo relatório (por exemplo, resultados da análise conjuntas ou meta-análise de ensaios clinicos aleatorizados e, informações de segurança fornecidas por parceiros de co-desenvolvimento ou de estudos iniciados pelo investigador).

Texto do artigo · p. 9 9.2 Subsecção RPS “Erros de medicação”

Texto do artigo · p. 9 Esta subsecção deve resumir informações relevantes sobre padrões de erros de medicação e possíveis erros de medicação, mesmo quando não associados a resultados adversos. Um possível erro de medicação é o reconhecimento de circunstâncias que

Texto do artigo · p. 10 podem levar a um erro de medicação e podem ou não envolver um paciente. Essas informações podem ser relevantes para a interpretação dos dados de segurança ou para a avaliação geral do benefício e do risco do medicamento. Um erro de medicação pode surgir em qualquer estágio do processo de uso de medicação e pode envolver doentes, consumidores ou profissionais de saúde.

Texto do artigo · p. 10 10. Dados não clínicos

Texto do artigo · p. 10 Esta secção do RPS deve resumir as principais conclusões de segurança de estudos não clínicos in vivo e in vitro (por exemplo, estudos de carcinogenicidade, reprodução ou imunotoxicidade) em andamento ou concluídos durante o intervalo abrangido pelo relatório. Os resultados de estudos designados para abordar preocupações específicas de segurança devem ser incluídos no RPS, independentemente do resultado. As implicações dessas constatações devem ser discutidas nas seções de avaliação relevantes do RPS.

Texto do artigo · p. 10 11. Literatura

Texto do artigo · p. 10 Esta secção do RPS deve incluir um resumo das constatações de segurança novas e significativas, publicadas na literatura científica revistas por pares ou disponibilizadas como manuscritos não publicados, dos quais o detentor de AIM tomou conhecimento durante o intervalo abrangido pelo relatório, quando relevante para o medicamento.

Texto do artigo · p. 10 As pesquisas de literatura sobre RPS devem ser mais amplas do que as de casos individuais de reacções adversas, pois também devem incluir estudos que relatam resultados de segurança em grupos de indivíduos e outros produtos que contêm a mesma substância activa.

Texto do artigo · p. 10 Os tipos especiais de informações de segurança que devem ser incluídas, mas que não podem ser encontradas em uma pesquisa construída especificamente para identificar casos individuais, incluem:

Texto do artigo · p. 10 • Resultados da gravidez (incluindo interrupção) sem resultados adversos; • Uso em populações pediátricas; • Suprimento compassivo, denominado uso do paciente; • Falta de eficácia; • Overdose, abuso ou uso indevido assintomático; • Erro de medicação onde nenhum evento adverso ocorreu; • Importantes resultados de segurança não clínica. Se relevante e aplicável, devem ser consideradas informações sobre outras substâncias ativas da mesma classe. A referência da publicação deve ser fornecida no estilo da Convenção de Vancouver.

Texto do artigo · p. 10 12. Outros Relatórios Periódicos

Texto do artigo · p. 10 Esta secção do RPS se aplicará apenas em determinadas circunstâncias relativas a produtos de combinação fixa ou produtos com múltiplas indicações e/ou formulações em que vários RPS são preparados de acordo com a ANARME, IP.

Texto do artigo · p. 10 Em geral, o titular de AIM deve preparar um único RPS para uma única substância activa (salvo indicação em contrário da ANARME, IP,); no entanto, se vários RPS forem preparados para um único medicamento, esta secção também deverá resumir as constatações significativas de outros RPS, caso não sejam apresentadas em outras partes do relatório.

Texto do artigo · p. 10 Quando disponível, com base nos acordos contractuais, o detentor de AIM deve resumir constatações significativas de relatórios periódicos fornecidos durante o intervalo de reporte por outras partes (por exemplo, promotores, outros detentores de autorização de comercialização ou outros parceiros contratuais).

Texto do artigo · p. 10 13. Falta de Eficácia em Ensaios Clínicos Controlados

Texto do artigo · p. 10 Esta secção deve resumir os dados de ensaios clínicos indicativos de falta de eficácia ou falta de efectividade em relação às terapêuticas estabelecidas, para produtos destinados a tratar ou prevenir doenças graves ou potencialmente fatais.

Texto do artigo · p. 10 14. Informações de Última Hora

Texto do artigo · p. 10 O titular de AIM deve resumir nesta secção do RPS as conclusões potencialmente importantes de segurança, eficácia e efectividade que surgem após o ponto de bloqueio de dados (período que já não são recolhidos), mas durante o período de preparação do RPS. Os exemplos incluem novas publicações clinicamente relevantes, dados importantes de acompanhamento, resultados toxicológicos clinicamente relevantes e qualquer acção que o titular da AIM, um comité de monitoramento de dados ou uma autoridade competente (em todo o mundo) tenha tomado por razões de segurança. Não devem ser incluídos rotineiramente os novos relatos de casos individuais, a menos que contenham informação de segurança importante.

Texto do artigo · p. 10 Qualquer alteração significativa proposta nas informações do produto de referência (por exemplo, nova reacção adversa, aviso ou contra-indicação) que ocorreu durante esse período também deve ser incluída nesta secção do RPS (ver 4.), sempre que possível.

Texto do artigo · p. 10 Os dados apresentados nesta secção também devem ser levados em consideração na avaliação de riscos e de novas informações (ver 16.3.).

Texto do artigo · p. 10 15. Visão Geral dos Sinais: Novos, em Andamento ou Fechados

Texto do artigo · p. 10 O objectivo desta secção é fornecer uma visão geral de alto nível dos sinais que foram fechados (ou seja, da avaliação concluída) durante o intervalo abrangido pelo relatório, bem como os sinais em curso, em avaliação no final do intervalo abrangido pelo relatório. Para efeitos do RPS, um sinal deve ser incluído assim que for feita a avaliação inicial, ou a etapa de clarificação e tomada a decisão para realizar uma avaliação mais aprofundada pelo detentor de AIM.

Texto do artigo · p. 10 Deve-se observar que um sinal de segurança não é sinónimo de RAM. É necessária uma estatística de relatórios desproporcionais para uma combinação específica de medicamento/evento, como uma etapa de validação. Os sinais podem ser qualitativos (por exemplo, um relatório de segurança de caso individual crucial, série de casos) ou quantitativos (por exemplo, um escore de desproporcionalidade, resultados de um ensaio clínico ou estudo epidemiológico).

Texto do artigo · p. 10 Os sinais podem surgir na forma de uma solicitação de informações ou inquérito sobre uma questão de segurança de uma autoridade competente (em todo o mundo).

Texto do artigo · p. 10 As decisões relacionadas à classificação subsequente desses sinais e às conclusões da avaliação envolvem decisão médica e interpretação científica dos dados disponíveis, que é apresentada na secção 16 (“Avaliação de sinais e riscos”) do RPS.

Texto do artigo · p. 10 Um novo sinal refere-se a um sinal que foi identificado durante

Texto do artigo · p. 10 o intervalo abrangido pelo relatório. Se forem disponíbilizadas novas informações clinicamente significativas sobre um sinal previamente fechado/avaliação, durante o intervalo abrangido pelo relatório do RPS, o mesmo é considerado um novo sinal, com base no facto de um novo aspecto de um sinal refutado anteriormente ou risco reconhecido justifica acções adicionais de verificação. Novos sinais podem ser classificados como fechado ou em andamento, dependendo do status da avaliação do sinal no final do intervalo abrangido pelo relatório do RPS.

Texto do artigo · p. 11 Exemplos de novos sinais incluiem, portanto, novas informações sobre:

Texto do artigo · p. 11 • Um sinal anteriormente: fechado e refutado, o que resultaria na reabertura do sinal. • Risco identificado, onde as novas informações sugerem uma diferença clinicamente significativa na gravidade ou na frequência do risco (por exemplo, aumentos transitórios de enzimas hepáticas são riscos identificados e novas informações indicativas de um resultado mais grave, como insuficiência hepática, ou neutropenia identificada). • Risco e um relato de caso bem documentado de agranulocitose sem presença de possíveis causas alternativas. • Risco identificado para o qual foi encontrada uma frequência ou gravidade mais alta do risco (por exemplo, em uma subpopulação indicada). • Risco potencial que, se confirmado, justificaria um novo aviso, precaução, nova contra-indicação ou restrição de indicação ou população ou outras actividades de minimização de risco.

Texto do artigo · p. 11 Nesta secção, ou como um apêndice, o titular da AIM deve fornecer uma tabela de todos os sinais em curso ou fechados no final do intervalo abrangido pelo relatório.

Texto do artigo · p. 11 Essa tabulação deve incluir as seguintes informações:

Texto do artigo · p. 11 • Uma breve descrição do sinal; • Data em que o titular de AIM tomou conhecimento do sinal; • Status do sinal no final do intervalo abrangido pelo relatório (próximo ou em andamento); • Data em que o sinal foi fechado, se aplicável; • Fonte do sinal; • Um breve resumo dos principais dados; • Planos para avaliação adicional; e • Acções tomadas ou planificadas

Texto do artigo · p. 11 As avaliações detalhadas de sinais para sinais fechados não devem ser incluídas nesta secção, mas devem ser apresentadas

Texto do artigo · p. 11 na subsecção 16.2 (“Avaliação de sinais”) do RPS. A avaliação de novas informações em relação a riscos

Texto do artigo · p. 11 identificados e potenciais anteriormente conhecidos e não considerados como um novo sinal deve ser fornecida na subsecção 16.3 do RPS (“Avaliação de riscos e novas informações”).

Texto do artigo · p. 11 Quando uma autoridade competente (em todo o mundo) solicita que um tópico específico (não considerado um sinal) seja monitorado e relatado num RPS, o titular da AIM deve resumir o resultado da análise nesta secção, se for negativo. Se o tópico específico se tornar um sinal, ele deverá ser incluído na tabelação de sinal e discutido na subsecção 16.2 (“Avaliação de sinal”).

Texto do artigo · p. 11 16. Avaliação de Sinais e Riscos O objectivo desta secção do RPS é fornecer:

Texto do artigo · p. 11 • Um resumo sucinto do que se sabe sobre riscos importantes e potenciais identificados e informações omissas no início do intervalo abrangido pelo relatório (16.1.). • Uma avaliação de todos os sinais fechados durante o intervalo abrangido pelo relatório (16.2.). • Uma avaliação de novas informações com relação aos riscos previamente reconhecidos como identificados e potenciais (16.3). • Uma caracterização actualizada de importantes riscos potenciais e identificados, quando aplicável (16.4.). • Um resumo da eficácia das actividades de minimização de risco em qualquer país ou região que possam ter utilidade em outros países ou regiões (16.5.).

Texto do artigo · p. 11 Essas subsecções de avaliação não devem resumir ou duplicar as informações apresentadas nas secções anteriores do RPS, mas devem fornecer a interpretação e a avaliação crítica das informações, com o objectivo de caracterizar o perfil dos riscos avaliados como importantes. Além disso, como regra geral, não é necessário incluir narrativas de casos individuais nas secções de avaliação do RPS, mas, se integradas à análise científica de um sinal ou risco, uma avaliação clínica de casos cruciais ou ilustrativos (por exemplo, o primeiro caso) de suspeita de agranulocitose com uma substância activa pertencente a uma classe que se sabe estar associada a esta reacção adversa.

Texto do artigo · p. 11 16.1 Subsecção RPS “Resumo de problemas de segurança” O objectivo desta subsecção é fornecer um resumo dos

Texto do artigo · p. 11 principais problemas de segurança no início do intervalo abrangido pelo relatório, com base no qual novas informações e avaliações podem ser feitas.

Texto do artigo · p. 11 Para produtos com uma especificação de segurança existente, esta secção pode ser a mesma ou derivada do resumo da especificação de segurança actual no início do intervalo abrangido pelo RPS.

Texto do artigo · p. 11 Ele deve fornecer as seguintes informações de segurança:

Texto do artigo · p. 11 • Principais riscos identificados; • Principais potenciais riscos e • Informação omissa.

Texto do artigo · p. 11 Os seguintes factores devem ser considerados ao determinar a importância de cada risco:

Texto do artigo · p. 11 • Gravidade médica do risco, incluindo o impacto em doentes individuais; • Sua frequência, previsibilidade, evitabilidade e reversibilidade; • Impacto potencial na saúde pública (frequência; tamanho da população tratada); e • Potencial para evitar o uso de um medicamento com benefício preventivo devido a uma percepção de risco pública desproporcional (por exemplo, vacinas).

Texto do artigo · p. 11 Para produtos sem uma especificação de segurança existente, esta secção deve fornecer informações sobre os principais potenciais riscos identificados e as informações ausentes associadas ao uso do produto, com base na experiência pré e pós AIM.

Texto do artigo · p. 11 Os principais riscos identificados e potenciais podem incluir, por exemplo:

Texto do artigo · p. 11 • Reacções adversas importantes; • Interacções com outros medicamentos; • Interacções com alimentos e outras substâncias; • Erros de medicação; • Efeitos da exposição ocupacional; e • Efeitos de classe farmacológica.

Texto do artigo · p. 11 É necessário tomar em consideração se existem lacunas críticas no conhecimento de questões específicas de segurança ou populações que usam o medicamento.

Texto do artigo · p. 11 16.2 Subsecção RPS “Avaliação dos Sinais”

Texto do artigo · p. 11 Esta subsecção do RPS deve resumir os resultados das avaliações de todos os sinais de segurança (classificados ou não como importantes) que foram fechados/determinados durante o intervalo abrangido pelo relatório. Um sinal de segurança pode ser fechado porque foi refutado ou porque foi determinado como um risco potencial ou identificado, após a avaliação.

Texto do artigo · p. 12 As duas categorias principais a serem incluídas nesta subsecção são:

Texto do artigo · p. 12 a) os sinais que, após avaliação, foram refutados como sinais "falsos", com base na decisão do médico e avaliação científica das informações actualmente disponíveis.

Texto do artigo · p. 12 b) os sinais que após avaliação foram categorizados como risco potencial ou identificado, incluindo falta de eficácia.

Texto do artigo · p. 12 Para ambas as categorias de sinais fechados, deve ser incluída uma descrição concisa de cada avaliação de sinal, a fim de descrever claramente a base sobre a qual o sinal foi refutado ou considerado um risco potencial ou identificado pelo titular de AIM.

Texto do artigo · p. 12 Recomenda-se que o nível de detalhe fornecido na descrição da avaliação do sinal reflicta o significado médico do sinal (por exemplo, grave, irreversível, ou que conduz ao aumento da morbidade ou mortalidade), a potencial importância para a saúde pública (por exemplo, uso amplo, frequência, uso fora das recomendações) e a extensão das evidências disponíveis.

Texto do artigo · p. 12 De acordo com o especificado, as avaliações de sinais serão incluídas em duas categorias de sinais fechados, podendo ser apresentadas na seguinte ordem:

Texto do artigo · p. 12 • Sinais fechados, determinados e refutados. • Sinais fechados que são classificados como riscos potenciais importantes. • Sinais fechados que são classificados como importantes riscos identificados. • Sinais fechados que são riscos potenciais não classificados como importantes. • Sinais fechados que são riscos identificados não classificados como importantes.

Texto do artigo · p. 12 Onde aplicável, as avaliações de sinais fechados/certos podem ser apresentadas por indicação ou população.

Texto do artigo · p. 12 As descrições das avaliações do sinal podem ser incluídas nesta subsecção do RPS ou em um apêndice.

Texto do artigo · p. 12 Cada avaliação deve incluir as seguintes informações, conforme apropriado:

Texto do artigo · p. 12 • Fonte ou gatilho do sinal; • Antecedentes relevantes para a avaliação; • Método de avaliação, incluindo fontes de dados, critérios de pesquisa usando a terminologia MedDRA (por exemplo, PTs, HLTs, SOCs etc.) ou consultas padronizadas MedDRA (SMQs) revistas e abordagens analíticas; • Resultados - um resumo e análise crítica dos dados considerados na avaliação do sinal; como parte integrante da avaliação, podendo incluir uma descrição de uma série de casos ou um caso individual (por exemplo, um caso-índice de agranulocitose bem documentada ou síndrome de Stevens Johnson); • Discussão; • Conclusão. As avaliações e conclusões do titular de AIM para sinais refutados devem ser suportadas por dados e claramente apresentadas.

Texto do artigo · p. 12 16.3 Subsecção RPS “Avaliação de riscos e novas informações”

Texto do artigo · p. 12 Esta subsecção deve fornecer uma avaliação crítica de novas informações relevantes para riscos previamente reconhecidos que ainda não estão incluídas na subsecção 16.2 (“Avaliação de sinais”). Devem ser incluídas nesta subsecção informações atualizadas sobre um risco previamente reconhecido que não

Texto do artigo · p. 12 constituam um sinal. Exemplos incluem informações que confirmam um risco potencial como um risco identificado, ou informações que permitem qualquer outra caracterização adicional de um risco previamente reconhecido.

Texto do artigo · p. 12 O foco da (s) avaliação (ões) é sobre novas informações que surgiram durante o período abrangido pelo relatório. A (s) avaliação (ões) deve (m) ser concisa (s) e interpretar o impacto, se houver, da compreensão e caracterização do risco. Quando aplicável, a avaliação servirá de base para uma caracterização actualizada dos riscos potenciais e identificados importantes na subsecção 16.4 do relatório (“Caracterização de riscos”). Recomenda-se que o nível de detalhe da avaliação incluída nesta subsecção seja proporcional à evidência disponível sobre o risco e seu significado médico e relevância para a saúde pública.

Texto do artigo · p. 12 A avaliação das novas informações e a actualização de informações ausentes podem ser incluídas nesta subsecção do RPS ou num apêndice. Cada avaliação deve incluir as seguintes informações, conforme apropriado:

Texto do artigo · p. 12 • Fonte da nova informação; • Antecedentes relevantes para a avaliação; • Método de avaliação, incluindo fontes de dados, critérios de pesquisa e abordagens analíticas; • Resultados - um resumo e análise crítica dos dados considerados na avaliação de riscos; • Discussão; • Conclusão, incluindo se a avaliação suporta ou não uma atualização da caracterização de qualquer um dos principais riscos potenciais e identificados na subsecção 16.4 (“Caracterização de riscos”)

Texto do artigo · p. 12 Qualquer nova informação sobre populações expostas ou dados gerados para tratar de informações anteriormente ausentes deve ser avaliada criticamente nesta subsecção. Adicionalmente, devem ser reconhecidos os problemas e incertezas não solucionadas

Texto do artigo · p. 12 16.4 Subsecção RPS “Caracterização de riscos”

Texto do artigo · p. 12 Esta subsecção deve caracterizar os principais riscos potenciais e identificados com base em dados acumulados (ou seja, não restritos ao intervalo abrangido pelo relatório) e descrever as informações omissas.

Texto do artigo · p. 12 Dependendo da natureza da fonte de dados, a caracterização do risco pode incluir, quando aplicável:

Texto do artigo · p. 12 • Frequência; • Número de casos (numerador) e precisão da estimativa, levando em consideração a fonte dos dados; • Extensão do uso (denominador) expresso como número de doentes, doentes-tempo, etc.,; • Estimativa de risco relativo e precisão de estimativa; • Estimativa de risco absoluto e precisão de estimativa; • Impacto nos doentes individuais (efeitos nos sintomas, qualidade ou quantidade de vida); • Impacto na saúde pública; • Características dos doientes relevantes ao risco (por exemplo, factores inerentes ao doente (idade, gravidez/ lactação, insuficiência hepática/renal, comorbidades relevantes, gravidade da doença, polimorfismo genético); • Dose, via de administração; • Duração do tratamento, período de risco; • Evitabilidade (ou seja, previsibilidade, capacidade de monitorar uma reacção adversa "sentinela" ou marcador de laboratório); • Reversibilidade; • Mecanismo potencial; e • Força da evidência e suas incertezas, incluindo análise de evidência conflitante, se aplicável.

Texto do artigo · p. 13 Quando as informações omissas pode constituir um risco importante, elas devem ser incluídas como um problema de segurança. As limitações do banco de dados de segurança (em termos de número de doentes estudados, exposição cumulativa ou uso prolongado, etc.) devem ser discutidas.

Texto do artigo · p. 13 Para RPS de produtos com várias indicações, formulações ou vias de administração, onde pode haver diferenças significativas nos riscos potenciais e identificados, pode ser necessário apresentar riscos por indicação, formulação ou via de administração.

Texto do artigo · p. 13 Os títulos que podem ser considerados incluem:

Texto do artigo · p. 13 • Riscos relacionados à substância activa; • Riscos relacionados a uma formulação específica ou via de administração (incluindo exposição ocupacional); • Riscos relacionados a uma população específica; e • Riscos associados ao uso sem receita médica (para compostos disponíveis como produtos com e sem receita).

Texto do artigo · p. 13 16.5 Subsecção RPS: “Efectividade da minimização de riscos (se aplicável) ”

Texto do artigo · p. 13 Actividades de minimização de risco: são intervenções de saúde pública destinadas a impedir a ocorrência de uma reacção adversa a medicamentos associada à exposição a um medicamento ou a reduzir sua severidade, caso ocorram.

Texto do artigo · p. 13 O objectivo de uma actividade de minimização de risco é reduzir a probabilidade ou severidade de uma reacção adversa ao medicamento. As actividades de minimização de risco podem consistir em:

Texto do artigo · p. 13 • Minimização de risco de rotina (por exemplo, rotulagem do produto) ou; • Actividades adicionais de minimização de risco (por exemplo, Comunicação directa ao profissional de saúde/materiais educacionais).

Texto do artigo · p. 13 O RPS deve conter os resultados de avaliações da eficácia das actividades de minimização de riscos relevantes para a avaliação de risco-benefício.

Texto do artigo · p. 13 Informações relevantes sobre a eficácia e/ou limitações de actividades específicas de minimização de riscos para riscos importantes identificados que surgiram durante o intervalo abrangido pelo relatório devem ser resumidas nesta subsecção do RPS.

Texto do artigo · p. 13 As intuições sobre a eficácia das actividades de minimização de risco em qualquer país ou região que possam ter utilidade em outros países ou regiões são de particular interesse. As informações podem ser resumidas por região, se aplicável e relevante. Sempre que exigido relatar num RPS, devem ser fornecidos no apêndice regional do RPS (consulte a secção 5.), os resultados das avaliações que se referem a uma região individual durante o intervalo abrangido pelo relatório,

Texto do artigo · p. 13 17. Avaliação de Benefícios

Texto do artigo · p. 13 As subsecções 17.1 do RPS ("Informações importantes sobre a eficácia e a eficácia da linha de base") e 17.2 ("Informações recém-identificadas sobre eficácia e efectividade") fornecem as informações da linha de base e dos benefícios recentemente identificados que suportam a caracterização do benefício descrito

Texto do artigo · p. 13 na subsecção 17.3 ("Caracterização dos benefícios ”) que, por sua vez, apoia a avaliação risco-benefício na secção 18 (“ Análise risco-benefício integrada para indicações autorizadas”).

Texto do artigo · p. 13 17.1 Subsecção RPS “Informações importantes sobre eficácia e eficácia da linha de base”

Texto do artigo · p. 13 Esta subsecção do RPS resume informações sobre a eficácia e a efectividade do medicamento no início do intervalo de notificação do relatório e fornece a base para a avaliação

Texto do artigo · p. 13 dos benefícios. Esta informação deve referir-se à indicações autorizadas do medicamento listadas na informação de referência do medicamento.

Texto do artigo · p. 13 Para medicamentos com múltiplas indicações, populações e/ou vias de administração, o benefício deve ser caracterizado separadamente por esses factores, quando relevante.

Texto do artigo · p. 13 O nível de detalhe fornecido nesta subsecção deve ser suficiente para apoiar a caracterização do benefício na subsecção 17 do RPS ("Caracterização dos benefícios") e a avaliação de risco-benefício na secção 18 ("Análise risco-benefício integrada para indicações autorizadas ”).

Texto do artigo · p. 13 17.2 Subsecção RPS “Informações recentemente identificadas sobre eficácia e efectividade”

Texto do artigo · p. 13 Para alguns produtos podem estar disponíveis, durante o intervalo abrangido pelo relatório, informações adicionais sobre eficácia ou efectividade nas indicações autorizadas. Tais informações devem ser apresentadas nesta subsecção do RPS. Se disponíveis, novas informações sobre eficácia e efectividade em condições de uso real para indicações autorizadas, também devem ser descritas nesta subsecção, Novas informações sobre eficácia e efectividade em usos diferentes das indicações autorizadas não devem ser incluídas, a menos que sejam relevantes para a avaliação de risco-benefício nas indicações autorizadas. Informações sobre indicações recém-autorizadas durante o intervalo abrangido pelo relatório também devem ser incluídas nesta subsecção. O nível de detalhe fornecido nesta secção deve ser suficiente para suportar a caracterização do benefício na subsecção 17.3 (“Caracterização dos benefícios”) e a avaliação de risco-benefício na secção 18 (“Análise integrada de riscobenefício para indicações autorizadas”).

Texto do artigo · p. 13 Nesta subsecção, atenção especial deve ser dada às vacinas, agentes anti-infecciosos ou outros medicamentos cujas alterações no ambiente terapêutico podem afectar a eficácia/efictividade ao longo do tempo.

Texto do artigo · p. 13 17.3 Subsecção RPS “Caracterização de benefícios”

Texto do artigo · p. 13 Esta subsecção integra as informações sobre os benefícios de base e as novas informações de benefícios que surgiram durante o intervalo abrangido pelo relatório, para indicações autorizadas.

Texto do artigo · p. 13 O nível de detalhe fornecido nesta subsecção deve ser suficiente para suportar a análise do risco-benefício na secção 18 (“Análise risco-benefício integrada para indicações autorizadas”).

Texto do artigo · p. 13 Quando não houver novos dados relevantes de benefícios, esta subsecção deve fornecer uma caracterização das informações na subsecção 17.1 (“Informações importantes sobre a linha de base sobre eficácia e efectividade”).

Texto do artigo · p. 13 Quando houver novas informações de benefícios positivos e nenhuma alteração significativa no perfil de risco nesse intervalo de relatório, a integração da linha de base e das novas informações nesta subsecção deve ser sucinta.

Texto do artigo · p. 13 Esta subsecção deve fornecer uma avaliação concisa, porém crítica, dos pontos fortes e limitações das evidências sobre eficácia e efectividade, considerando, sempre que disponível, o seguinte:

Texto do artigo · p. 13 • Uma breve descrição da força da evidência do benefício, considerando o comparador, tamanho do efeito, rigor estatístico, pontos fortes e deficiências metodológicas e consistência das constatações nos ensaios/estudos; • Novas informações que desafiam a validade de um resultado, se usado; • Relevância clínica do tamanho do efeito; • Generalização da resposta ao tratamento na população indicada de doentes (por exemplo, informações que demonstram falta de efeito do tratamento numa subpopulação);

Texto do artigo · p. 14 • Adequação da caracterização da dose-resposta; • Duração do efeito; • Eficácia comparativa e • Determinação da extensão em que os resultados de eficácia dos ensaios clínicos são generalizáveis para as populações de doentes tratados na prática médica.

Texto do artigo · p. 14 18. Análise Risco-Benefício Integrada para Indicações Autorizadas

Texto do artigo · p. 14 O titular de AIM deve fornecer, nesta secção do RPS, uma avaliação geral dos benefícios e riscos do medicamento utilizado na prática clínica. Enquanto as subsecções 16.4 (“Caracterização de riscos”) e 17.3 (“Caracterização de benefícios”) apresentam os riscos e benefícios, esta secção deve fornecer uma análise crítica e integração das principais informações das secções anteriores e não deve simplesmente duplicar a caracterização dos benefícios e dos riscos apresentados nas subsecções mencionadas anteriormente.

Texto do artigo · p. 14 18.1 Subsecção RPS “Contexto risco-benefício - necessidade médica e alternativas importantes”

Texto do artigo · p. 14 Esta subsecção do RPS deve fornecer uma breve descrição da necessidade médica do medicamento nas indicações autorizadas e resumo das alternativas (médicas, cirúrgicas ou outras; incluindo ausência de tratamento).

Texto do artigo · p. 14 18.2 Subsecção RPS “Avaliação da análise benefício-risco” A relação risco-benefício é específica para uma indicação e

Texto do artigo · p. 14 população. Portanto, para produtos autorizados para mais do que uma indicação, os resultados risco-benefício devem ser avaliados e apresentados por cada indicação individualmente. Se houver diferenças importantes na relação risco-benefício entre populações dentro de uma indicação, a avaliação risco-benefício deve ser apresentada por população, se possível.

Texto do artigo · p. 14 A avaliação risco-benefício deve ser apresentada e discutida de maneira a facilitar a comparação de benefícios e riscos e deve contemplar os seguintes aspectos:

Texto do artigo · p. 14 • Especificação de todos os riscos e benefícios considerados na avaliação. Considerando que as secções e subsecções anteriores devem incluir todas as informações importantes sobre riscos e benefícios, nem todos os benefícios e riscos contribuem de maneira importante para a avaliação risco-benefício geral; o que leva a concluir que os principais benefícios e riscos considerados na avaliação devem ser especificados. As principais informações apresentadas nas secções e subsecções de benefícios e riscos anteriores devem ser transportadas para integração na avaliação de risco-benefício. • O contexto de uso do medicamento: a condição a ser tratada, prevenida ou diagnosticada; sua severidade e seriedade; e a população a ser tratada (relativamente saudável; doença crónica, condições raras). • Com relação aos principais benefícios, deve ser considerada a sua natureza, importância clínica, duração e generalização, bem como evidências de eficácia em não respondedores a outras terapias e tratamentos alternativos. Devem ser também considerados o tamanho do efeito, os elementos individuais de benefício, (por exemplo, terapias para artrite reumatóide: redução dos sintomas e inibição da progressão radiográfica do dano articular), caso existam. • Com relação ao risco, deve ser considerada a sua importância clínica (por exemplo, natureza da toxicidade, gravidade, frequência, previsibilidade,

Texto do artigo · p. 14 prevenibilidade, reversibilidade, impacto nos doentes) e origem, isto é: se surgiu de ensaios clínicos em indicações ou populações não autorizadas, uso off label, ou uso indevido. • Os pontos fortes, fracos e incertezas da evidência devem ser considerados ao formular a avaliação benefíciorisco. Deve ser descrito como as incertezas nos benefícios e riscos afectam a avaliação e discutidas as limitações da avaliação. Deve ser fornecida uma explicação clara da metodologia e do raciocínio usado para desenvolver a avaliação risco-benefício; • As premissas, considerações e decisões ou ponderações que apoiam as conclusões da avaliação risco-benefício devem ser claras. • Deve ser incluído, um resumo dos métodos, se for fornecida uma avaliação quantitativa ou semiquantitativa formal do risco -benefício. • Considerações económicas (por exemplo, custoefectividade) não devem ser consideradas na avaliação risco -benefício.

Texto do artigo · p. 14 Quando houver novas informações importantes ou se tiver sido solicitado de forma ad hoc um RPS, uma análise detalhada do benefício será feita com base em dados acumulados. Por outro lado, se tiver pouca informação nova gerada durante o intervalo abrangido pelo relatório, o foco principal da avaliação riscobenefício pode consistir na avaliação dos dados de segurança actualizados nesse intervalo.

Texto do artigo · p. 14 19. Conclusões e Acções

Texto do artigo · p. 14 O RPS deve concluir quais implicações que qualquer informação nova possui, que tenha surgido durante o intervalo abrangido pelo relatório em termos da avaliação geral do riscobenefício, para cada indicação autorizada, bem como para os subgrupos relevantes, se apropriado.

Texto do artigo · p. 14 Com base na avaliação dos dados de segurança acumulados e na análise risco-benefício, o detentor da AIM deve avaliar a necessidade de alterações nas informações de referência do produto e propor alterações conforme apropriado.

Texto do artigo · p. 14 Além disso, e conforme aplicável, as conclusões devem incluir propostas preliminares para optimizar ou avaliar melhor a relação risco-benefício para discussão posterior com a ANARME, IP. Isso pode incluir propostas para actividades adicionais de minimização de risco.

Texto do artigo · p. 14 Para produtos com plano de Farmacovigilância ou gestão de risco, as propostas também devem ser consideradas para incorporação no plano de Farmacovigilância e/ou plano de minimização de risco, conforme apropriado.

Texto do artigo · p. 14 Com base na avaliação dos dados acumulados de segurança e na análise de risco-benefício, o titular da AIM, para o produto para o qual o RPS é submetido, deve incluir nas conclusões, a necessidade de alterações e/ou acções, incluindo implicações no resumo aprovado das características do produto (RCM).

Texto do artigo · p. 14 As alterações propostas nas informações de produto de referência devem ser descritas nesta secção do RPS.

Texto do artigo · p. 14 O apêndice regional deve incluir propostas de informações sobre o produto (RCM e folheto informativo), juntamente com informações sobre alterações em curso, quando aplicável.

Texto do artigo · p. 14 Abreviaturas RAM – Reacção Adversa aos Medicamentos AIM – Autorização de Introdução no Mercado DIBD - Development International Birth Date - data de

Texto do artigo · p. 14 nascimento internacional do desenvolvimento -)

Texto do artigo · p. 14 GVP - Guideline on Good Pharmacovigilance Practices - Boas Práticas de Farmacovigilância.

Texto do artigo · p. 15 ICH - International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use - Conselho Internacional de Harmonização de Requisitos Técnicos para Produtos Farmacêuticos para Uso Humano

Texto do artigo · p. 15 ICSR - Individual Case Safety Report - Relatórios de

Texto do artigo · p. 15 Segurança de Casos Individuais) MedDRA – Medical Dictionary for Regulatory Activities OMS – Organização Mundial da Saúde PBRER - Periodic benefit-risk evaluation report - Relatório

Texto do artigo · p. 15 Periódico de Avaliação Benefício-Risco RAM – Reacção Adversa a Medicamentos RCM – Resumo das Características do Medicamento RPS – Relatórios Periódicos de Segurança

Texto do artigo · p. 15 Bibliografia

Texto do artigo · p. 15 • Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VII – Periodic safety update report (Rev 1). EMA/816292/2011. 2013. • Diploma ministerial nº 53/2010 de 23 de Março: Sistema Nacinal de Farmacovigilancia de Mocambique. • Rede Pan-Americana de Harmonização da Regulamentação Farmaêutica-OMS. Boas práticas de farmacovigilância para as Américas. Washington. 2011. • European Medicines Agency. ICH guideline E2C (R2) on periodic benefit-risk evaluation report (PBRER). 2013. • ANVISA. Diretrizes para o Gerenciamento do Risco em Farmacovigilância. 2008.

Texto do artigo · p. 15 Glossário

Texto do artigo · p. 15 Abuso de medicamentos, vacinas, produtos biológicos e de saúde para uso humano: a utilização intencional e excessiva, persistente ou esporádica, de medicamentos, vacinas, produtos biológicos e de saúde, associada a consequências físicas ou psicológicas lesivas;

Texto do artigo · p. 15 Alertas: Instrumentos de divulgação de informação urgente de segurança ou qualidade que obriga à implementação urgente de medidas;

Texto do artigo · p. 15 Autorização de introdução no mercado: processo regulamentar através do qual um medicamento é analisado nas vertentes relativas à qualidade, à eficácia e à segurança, culminando com a autorização de comercialização do mesmo, de acordo com os termos aprovados;

Texto do artigo · p. 15 Avaliação benefício/risco: avaliação dos efeitos terapêuticos de medicamento, vacinas, produtos biológicos e de saúde, face aos riscos no que toca à saúde dos doentes ou à saúde pública e relacionados com a segurança, qualidade e eficácia dos mesmos;

Texto do artigo · p. 15 Avaliação do risco: é o processo complexo de determinar o significado ou valor dos perigos identificados e estimar os riscos para aqueles interessados ou afectados pelo processo;

Texto do artigo · p. 15 Centro Nacional de Farmacovigilância: é o serviço responsável pelas actividades de Farmacovigilância da ANARME.

Texto do artigo · p. 15 Erros de medicação: qualquer erro não intencional que ocorra na prescrição, dispensa ou administração de um medicamento que resulta ou pode resultar em danos para o doente;

Texto do artigo · p. 15 Farmacovigilância: é a ciência e actividades relacionadas com a detecção, avaliação, compreensão e prevenção das reacções adversa ou qualquer outro problema relacionado com medicamentos, vacinas e produtos biológicos.

Texto do artigo · p. 15 Ficha de notificação de reacção adversa: formulário para a notificação de suspeita de reacções adversas a medicamentos, vacinas ou outros produtos biológicos, distribuído pelos órgãos competentes em matéria de Farmacovigilância, aos profissionais de saúde;

Texto do artigo · p. 15 Gestão do Risco: é um conjunto de actividades e intervenção de Farmacovigilância desenhadas para identificar, caracterizar, prevenir ou minimizar os riscos relacionados com um medicamento incluindo a avaliação da eficácia dessas intervenções.

Texto do artigo · p. 15 Indicador: característica medida (ou conjunto de características) de um fenómeno, de acordo com uma fórmula específica que avalia a sua evolução. Os indicadores estão relacionados com objectivos.

Texto do artigo · p. 15 Mau uso: referente a situações em que o medicamento, vacinas, produtos biológicos de saúde para uso humano, é utilizado fora do âmbito da informação autorizada, de forma intencional e inapropriada;

Texto do artigo · p. 15 Medicamento: toda a substância contida num produto farmacêutico empregue para modificar ou explorar sistemas fisiológicos ou estados patológicos, em benefício da pessoa a quem administra;

Texto do artigo · p. 15 Medicamento genérico: são medicamentos cuja eficácia, segurança e qualidade já foram comprovadas e são essencialmente similares aos medicamentos de referência, contendo os mesmos princípios activos, sob as mesmas características farmacocinéticas e farmacodinâmicas e a mesma dosagem do medicamento cuja patente ou outro direito de exclusividade já expirou e que, por isso, pode ser produzido livremente. Para o efeito de registo, comercialização e utilização, o medicamento genérico é designado pela Denominação Comum Internacional (DCI) recomendada pela OMS, seguida ou não do nome do fabricante; para fins terapêuticos;

Texto do artigo · p. 15 Notificação: comunicação de casos de suspeitas de reacções adversas ou de problemas relacionados com medicamentos, vacinas, produtos biológicos e de saúde para uso humano pelos profissionais de saúde e titulares de AIM;

Texto do artigo · p. 15 Plano de gestão de risco: uma descrição detalhada do sistema de gestão do risco de um medicamento;

Texto do artigo · p. 15 Produtos biológicos: produtos de origem animal ou mesmo de origem humana, utilizados com fins terapêuticos ou preventivos, no estado natural ou depois de uma manipulação biológica;

Texto do artigo · p. 15 Produtos de saúde: todos os artigos médicos e substâncias usadas nos cuidados curativos, paliativos, nutritivos, sanitários e estéticos que influenciam directa ou indirectamente no bem-estar do indivíduo;

Texto do artigo · p. 15 Profissionais de saúde: pessoas habilitadas a prescrever, dispensar, administrar medicamentos, vacinas, produtos biológicos de saúde para uso humano, ou a prestar cuidados de saúde;

Texto do artigo · p. 15 Reacção adversa: é uma resposta que seja nociva e não desejada e que ocorre em doses normalmente usadas na prática clínica;

Texto do artigo · p. 15 Reacção adversa grave: qualquer reacção adversa que conduza à morte, ponha a vida em perigo, requeira a hospitalização, conduza a incapacidade persistente ou significativa, resulte em anomalia congénita ou seja considerado clinicamente importante;

Texto do artigo · p. 15 Reacção adversa inesperada: qualquer reacção adversa cuja, natureza, gravidade, intensidade ou consequência seja, incompatível com os dados constantes do resumo das características do medicamento, vacinas, produtos biológicos e de saúde para uso humano.

Texto do artigo · p. 15 Relatório periódico de segurança: a comunicação periódica e actualizada da informação de segurança disponível a nível mundial referente a cada medicamento, acompanhada da avaliação científica dos riscos e benefícios dos mesmos.

Texto do artigo · p. 15 Risco: É a probabilidade de um medicamento ocasionar um prejuízo, que normalmente é expresso como uma percentagem ou uma razão, a probabilidade de um sucesso.

Texto do artigo · p. 16 Sinal: informação notificada que tenha uma possível relação de causalidade entre um evento adverso e um medicamento, uma relação desconhecida ou incompletamente documentada previamente.

Texto do artigo · p. 16 Sistema Nacional de Farmacovigilância: estrutura descentralizada que integra as actividades de recolha e elaboração da informação sobre reacções adversas a medicamentos, vacinas, produtos biológicos e de saúde para saúde, coordenadas pela ANARME;

Texto do artigo · p. 16 Sistema de Notificação Espontânea: método em Farmacovigilância baseado na comunicação, recolha e avaliação de notificações de suspeitas de reacção adversa a medicamento, vacinas, produtos biológicos e de saúde para uso humano, realizadas por um profissional de saúde, incluindo as derivadas da dependência a medicamento, vacinas, produtos biológicos e de saúde para uso humano abuso e mau uso de medicamento, vacinas, produtos biológicos e de saúde para uso humano;

Texto do artigo · p. 16 Titular de AIM: Entidade responsável pela introdução de medicamentos, vacinas, produtos biológicos e de saúde de uso humano no mercado nacional, este pode ser fabricante ou pessoa por ele designada para o efeito.

Texto do artigo · p. 16 Resolução n.º 5/2023

Texto do artigo · p. 16 de 8 de Novembro

Texto do artigo · p. 16 Havendo necessidade de aprovar as Directrizes de Boas Práticas Clínicas, para os Ensaios Clínicos com medicamentos, vacinas, produtos biológicos e de saúde para o uso humano em Moçambique, harmonizados com os padrões científicos internacionalmente aceites, de modo a salvaguardar os direitos, o bem estar e a integridade física e psíquica dos sujeitos envolvidos, conforme estabelecido na Declaração de Helsínquia, ao abrigo do artigo 2 e 37 do Decreto n.º 17/2023, de 27 de Abril, determino:

Número ou marcador · p. 16 Artigo 1. É aprovada a Directriz de Boas Práticas Clínicas para Ensaios Clínicos e pesquisa biomédica, anexa a presente Resolução e que dele faz parte integrante.

Número ou marcador · p. 16 Art. 2. As dúvidas resultantes da aplicação e interpretação da presente Resolução são resolvidas pelo Despacho do Presidente da ANARME,IP.

Número ou marcador · p. 16 Art. 3. A presente Resolução entra em vigor na data da sua

Texto do artigo · p. 16 publicação.

Texto do artigo · p. 16 Maputo, aos 23 de Maio de 2023. – Presidente do Conselho de Administração, Tânia Vuyeya Sitoie.

Texto do artigo · p. 16 Directriz de Boas Práticas Clínicas

Número ou marcador · p. 16 1. Introdução

Fonte textual acessível

Título de secção, página 1: Quarta-feira, 8 de Novembro de 2023 I SÉRIE — Número 214
Texto lido por imagem, página 1: REPÚBLICA DE MOÇAMBIQUE
Texto lido por imagem, página 1: DA REPÚBLICA
Texto lido por imagem, página 1: BOLETIM
Texto lido por imagem, página 1: PUBLICAÇÃO OFICIAL DA REPÚBLICA DE MOÇAMBIQUE
Título de secção, página 1: IMPRENSA NACIONAL DE MOÇAMBIQUE, E. P.
Título de secção, página 1: A V I S O
Parágrafo, página 1: A matéria a publicar no «Boletim da República» deve ser remetida em cópia devidamente autenticada, uma por cada assunto, donde conste, além das indicações necessárias para esse efeito, o averbamento seguinte, assinado e autenticado: Para publicação no «Boletim da República».
Título de secção, página 1: SUMÁRIO
Parágrafo, página 1: Autoridade Nacional Reguladora de Medicamento, IP:
Lista, página 1: Resolução n.º 4/2023: Aprova a directriz para elaboração e submissão de relatório periódico de segurança. Resolução n.º 5/2023:
Parágrafo, página 1: Aprova a Directriz de Boas Práticas Clínicas para Ensaios Clínicos e pesquisa biomédica.
Texto do artigo, página 1: Autoridade Nacional Reguladora de Medicamento, IP
Texto do artigo, página 1: Resolução n.º 4/2023
Texto do artigo, página 1: de 8 de Novembro
Texto do artigo, página 1: Tornando-se necessário aprovar a directriz para elaboração e submissão de relatório periódico de segurança pelos titulares de AIM, com o objectivo de garantir apresentação de uma análise abrangente, concisa e crítica da relação risco-benefício do medicamento, tendo em conta as informações novas ou emergentes e considerando toda a informação cumulativa sobre riscos e benefícios por forma a assegurar a monitoria efectiva da segurança, eficácia e qualidade dos medicamentos, ao abrigo das competências que me são conferidas pelo disposto na alínea a) do número 1 e do número 2 do artigo n.° 83 do Diploma Ministerial n.º 20/2022, de 9 de Fevereiro conjugado com alínea c) do número 7 do artigo 16 do Diploma Ministerial n.º 3/2023 de 4 de Janeiro o determino:
Número ou marcador, página 1: Artigo 1. É aprovada a directriz para elaboração e submissão de relatório periódico de segurança, em anexo a presente resolução da qual faz parte integrante.
Número ou marcador, página 1: Art. 2. São revogadas as demais normas que contrariam a presente Resolução.
Número ou marcador, página 1: Art. 3. A presente resolução entra em vigor na data da sua
Texto do artigo, página 1: assinatura.
Texto do artigo, página 1: Maputo, aos 22 de Maio de 2023. – Presidente do Conselho da Administração, Tânia Vuyeya Sitoie.
Texto do artigo, página 1: Introdução
Texto do artigo, página 1: Um Relatório Periódico de Segurança (RPS) é um documento de Farmacovigilância elaborado periodicamente pelo titular de autorização de introdução no mercado com a informação actualizada sobre os riscos e benefícios do medicamento, após a sua autorização de introdução no mercado (AIM). O objetivo do RPS é avaliar de forma científica a relação risco-benefício do medicamento, considerando a informação nova, que surge dentro do período abrangido pelo relatório e os dados acumulados.
Texto do artigo, página 1: A nível nacional, os requisitos legais para a apresentação do RPS estão estabelecidos no artigo 16 do Diploma Ministerial n.º 02/2023 de 04 de Janeiro, que aprova Sistema Nacional de Farmacovigilância, que atribui responsabilidade à ANARME, IP para avaliar a informação dos RPS, para determinar se existem novos riscos identificados e se a relação risco-benefício do medicamento foi alterada.
Texto do artigo, página 1: A avaliação dos RPS pode determinar se é necessária uma investigação adicional sobre um determinado assunto ou se é necessário alguma acção para proteger a saúde pública (por exemplo, alterar os textos do medicamento, suspender ou revogar a AIM).
Texto do artigo, página 1: Para as substâncias activas ou combinações de substâncias activas sujeitas à uma avaliação comum, quer seja a nível internacional ou à nível regional, os titulares da AIM devem submeter à Autoridade Reguladora de Medicamento, os RPS de acordo com a lista das datas de referência dos organismos envolvidos e da frequência da apresentação dos RPS.
Texto do artigo, página 1: Os titulares da AIM devem ter sistemas bem implementados para a monitorização da publicação dos resultados das avaliações dos RPS, sendo obrigados a manter as suas AIM devidamente actualizadas. Para os medicamentos cujas substâncias activas ou combinações de substâncias activas não estejam incluídas em listas oficiais, a avaliação dos RPS é realizada a nível nacional, podendo existir um procedimento de partilha informal.
Texto do artigo, página 1: A nível mundial a importância da legislação de farmacovigilância tem vindo a evoluir de forma significativa, de tal forma que os RPS obedecem a requisitos regulamentares bem definidos. É neste contexto que a presente Directriz apresenta os requisitos regulamentares de farmacovigilância relativos à estrutura, preparação, submissão e avaliação de RPS, bem como a implementação das acções decorrentes da sua avaliação, ao longo de todo o ciclo de vida dos RPS.
Texto do artigo, página 2: I. Objectivos do RPS
Texto do artigo, página 2: O principal objectivo de um RPS é apresentar uma análise abrangente, concisa e crítica da relação risco-benefício do medicamento, tendo em conta as informações novas ou emergentes e considerando toda a informação cumulativa sobre riscos e benefícios. O RPS é, portanto, uma ferramenta de avaliação pós-autorização em determinados momentos do ciclo de vida de um medicamento. O princípio é, no início do ciclo, a relação risco-benifício do medicamento é positiva, com base nos dados avaliados aquando da AIM, sendo efetuadas posteriormente reavaliações da relação risco-benifício, quer seja nos pedidos de renovação e ou face à novos dados de farmacovigilância.
Texto do artigo, página 2: II. Âmbito do RPS
Texto do artigo, página 2: Para fins de gestão de benefícios e riscos durante o ciclo de vida do medicamento, é necessário continuar a avaliar os riscos e benefícios dos mesmos na prática clínica quotidiana e na sua utilização a longo prazo para confirmar que a relação riscobenifício continua favorável.
Texto do artigo, página 2: A análise da relação risco-benifício deve incorporar a avaliação da informação de segurança, eficácia e efectividade que surge ao longo do ciclo de vida do medicamento. Isto inclui a avaliação de populações e resultados que poderão não ter sido investigados nos ensaios clínicos na fase pré-autorização. À medida que surgem novos dados de farmacovigilância, a relação risco-benifício do medicamento poderá alterar-se.
Texto do artigo, página 2: O titular da AIM deve, portanto, avaliar de forma contínua a relação risco-benefício dos seus medicamentos nas populações expostas, por forma a promover e proteger a saúde pública e garantir a segurança dos doentes através de medidas efectivas de minimização do risco.
Texto do artigo, página 2: Essa avaliação estruturada deve ser realizada no contexto de Farmacovigilância contínua e de gestão de riscos e deve incluir todas as utilizações do medicamento, refletindo a prática médica real, incluindo indicações terapêuticas não autorizadas e não descritas. Caso existam lacunas críticas no conhecimento de questões específicas de segurança ou populações, para as quais se preveja a utilização do medicamento, tal uso deve ser relatado no RPS (por exemplo, utilização na população pediátrica ou em mulheres grávidas).
Texto do artigo, página 2: As fontes de informação sobre a utilização fora dos termos da AIM podem incluir informações de casos espontâneos, publicações da literatura, etc.
Texto do artigo, página 2: As Informações de segurança urgentes devem ser relatadas através de mecanismos apropriados, e devem incluir dados dos ensaios clínicos e dados de utilização real nas indicações autorizadas.
Texto do artigo, página 2: A avaliação integrada da relação risco-benifício deve:
Número ou marcador, página 2: 1. Avaliar de forma crítica as informações que surgiram durante o período abrangido pelo RPS para determinar se surgiram novos sinais, se foram identificados novos riscos potenciais ou identificados ou se a informação contribuiu para o conhecimento de riscos previamente identificados.
Número ou marcador, página 2: 2. Sumarizar criticamente novas informações relevantes sobre segurança, eficácia e efectividade que possam ter impacto na relacção risco-benifício do medicamento.
Número ou marcador, página 2: 3. Realizar uma análise integrada do risco-benifício para
Texto do artigo, página 2: todas as indicações autorizadas com base na informação cumulativa disponível desde a data de nascimento internacional do desenvolvimento - DIBD (Development International Birth Date) do medicamento, isto é a data da primeira autorização para a realização de um ensaio clínico intervencional em qualquer país. Nos casos em que a data de nascimento internacional do desenvolvimento é desconhecida ou o titular da AIM não tem
Texto do artigo, página 2: acesso aos dados do período de desenvolvimento clínico, deve ser utilizada a data mais próxima possível como ponto de partida para a inclusão e avaliação da informação cumulativa.
Número ou marcador, página 2: 4. Sumarizar as acções de minimização de risco que foram tomadas ou implementadas durante o período abrangido pelo RPS, bem como as acções de minimização de risco que estão planeadas.
Número ou marcador, página 2: 5. Definir os planos para a avaliação do sinal ou do risco,
Texto do artigo, página 2: incluindo prazos e/ou propostas para as actividades adicionais de farmacovigilância.
Texto do artigo, página 2: III. Princípios para a avaliação da relação riscobenefício
Texto do artigo, página 2: Após a concessão de AIM, é necessário continuar a avaliar os benefícios e riscos dos medicamentos em uso real e ou a longo prazo, para confirmar que a relação risco-benefício permanece favorável.
Texto do artigo, página 2: A análise da relação risco-benefício deve incorporar uma avaliação das informações de segurança, eficácia e efectividade que se tornam disponíveis, com esforço razoável e apropriado, durante o intervalo de notificação do medicamento no contexto conhecido anteriormente.
Texto do artigo, página 2: A avaliação dos riscos deve basear-se em todas as indicações do medicamento.
Texto do artigo, página 2: O seu âmbito inclui a avaliação da segurança na prática médica real, incluindo o uso em indicações não autorizadas e o uso que não está de acordo com as informações do produto. Se o uso do medicamento for identificado quando houver lacunas críticas no conhecimento de populações ou questões específicas de segurança, esse uso deve ser relatado no RPS (por exemplo, uso em população pediátrica ou em mulheres grávidas).
Texto do artigo, página 2: As fontes de informações sobre o uso fora da autorização podem incluir:
Texto do artigo, página 2: • Dados de utilização de medicamentos; • Informações de notificações espontâneas e; • Publicações na literatura.
Texto do artigo, página 2: O âmbito das informações sobre benefícios deve incluir ensaios clínicos e dados do mundo real em indicações autorizadas.
Texto do artigo, página 2: A avaliação risco-benefício integrada deve ser realizada para todas as indicações autorizadas e deve incorporar a avaliação de riscos em toda a utilização do medicamento (incluindo o uso em indicações não autorizadas).
Texto do artigo, página 2: A avaliação deve:
Número ou marcador, página 2: a) examinar criticamente as informações que surgiram durante o intervalo abrangido pelo relatório para determinar se gerou novos sinais, levou à identificação de novos riscos potenciais ou identificados ou contribuiu para o conhecimento dos riscos identificados anteriormente;
Número ou marcador, página 2: b) resumir criticamente novas informações relevantes sobre segurança e eficácia que possam ter impacto na relação risco-benefício do medicamento;
Número ou marcador, página 2: c) realização de uma análise risco-benefício integrada para todas as indicações autorizadas, com base nas informações cumulativas disponíveis desde a data de início do desenvolvimento internacional (DIBD), a data da primeira autorização para a realização de um ensaio clínico intervencional em qualquer país. Nos casos em que o DIBD é desconhecido ou o titular da AIM não tem acesso a dados do período de desenvolvimento clínico, a data aplicável mais antiga possível deve ser usada como ponto de partida para a inclusão e avaliação das informações cumulativas;
Número ou marcador, página 2: d) resuma qualquer acção de minimização de risco que possa ter sido executada ou implementada durante o
Texto do artigo, página 3: intervalo abrangido pelo relatório, bem como acções de minimização de risco planejadas para serem implementadas;
Número ou marcador, página 3: e) delinear planos para avaliação de sinais ou riscos, incluindo cronogramas e/ou propostas para actividades adicionais de Farmacovigilância.
Texto do artigo, página 3: IV. Princípios para a preparação de RPS
Texto do artigo, página 3: Salvo indicação em contrário da ANARME, IP, o titular de AIM deve preparar um único RPS para todos os seus medicamentos que contenham a mesma substância activa com informações que abranjam todas as indicações autorizadas, via de administração, formas de dosagem e regimes de dosagem, independentemente de serem autorizados sob diferentes nomes e através de procedimentos separados.
Texto do artigo, página 3: Quando relevante, os dados relacionados a uma indicação específica, forma de dosagem, via de administração ou regime de dosagem devem ser apresentados numa secção separada do RPS e quaisquer problemas de segurança devem ser tratadas em conformidade. Pode haver cenários excepcionais em que a preparação de RPS separados pode ser apropriada, por exemplo: no caso de formulações diferentes para indicações totalmente diferentes. Nesse caso, deve ser obtido um acordo com a ANARME, IP, de preferência no momento da submissão da AIM.
Texto do artigo, página 3: Os relatos de caso devem ser fornecidas na secção de avaliação de risco relevante do RPS, quando parte integrante da análise científica de um sinal ou problema de segurança. Nesse contexto, o termo “relato de casos” refere-se a avaliações clínicas de casos individuais e não os relatos do CIOMS – Council for International Organization of Medical Sciences. Não deve ser necessário fornecer o texto narrativo real do CIOMS incluído no Relatório de Segurança de Casos Individuais (ICSR - Individual Case Safety Report), mas sim uma avaliação clínica de casos importantes ou ilustrativos no contexto da avaliação do problema/ sinal de segurança.
Texto do artigo, página 3: Quando os dados recebidos pelo AIM de um parceiro podem contribuir significativamente para as análises de segurança, benefício e/ou risco-benefício e influenciar nas informações do produto do AIM, esses dados devem ser incluídos e discutidos no RPS.
Texto do artigo, página 3: O formato e o índice de todos os RPS devem ser organizados e cada relatório deve incluir dados do intervalo em avaliação e os cumulativos. Como o RPS deve ser um único documento independente para o intervalo abrangido pelo relatório, com base em dados cumulativos, o resumo do relatório de ligação e os relatórios de adendas, introduzidos na directriz ICHE2C (R1), não serão aceites. Os módulos de boas práticas de Farmacovigilância (GVP) sobre considerações específicas de produto ou população devem ser consultados conforme aplicável ao preparar-se um RPS.
Texto do artigo, página 3: Cada detentor da autorização de introdução no mercado será responsável por enviar à ANARME, IP, os RPS respectivos aos seus próprios produtos, observando os seguintes prazos:
Número ou marcador, página 3: 1. Imediatamente, após solicitação pela ANARME, IP;
Número ou marcador, página 3: 2. Semestralmente, desde a concessão da autorização de introdução no mercado até ao termo do período de dois anos após a primeira colocação no mercado;
Número ou marcador, página 3: 3. Anualmente, nos dois anos seguintes ao termo do prazo fixado na alínea anterior;
Número ou marcador, página 3: 4. Trienalmente, a partir do termo do prazo referido na alínea anterior;
Número ou marcador, página 3: 5. Aquando da renovação da autorização de introdução no mercado.
Número ou marcador, página 3: 6. Dentro de 70 dias decorridos a partir do ponto de bloqueio de dados (dia 0) para os RPS cujo intervalo abrangido é no máximo de 12 meses
Número ou marcador, página 3: 7. Dentro de 90 dias corridos a partir do ponto de bloqueio de dados (dia 0) para RPS cujo período abrangido é superior 12 meses;
Número ou marcador, página 3: 8. - A linha do tempo para o envio de RPSad hoc solicitados pelas autoridades competentes será normalmente especificada na solicitação; caso contrário, os RPS ad hoc deverão ser enviados dentro de 90 dias contados a partir do ponto de bloqueio de dados.
Texto do artigo, página 3: V. Informações de Referência
Texto do artigo, página 3: Um dos objectivos do RPS é avaliar se a informação obtida durante o período abrangido pelo relatório está de acordo com o conhecimento prévio acerca dos benefícios do medicamento e do seu perfil de risco e indicar se são necessárias alterações à informação de referência do medicamento.
Texto do artigo, página 3: As informações de referência do produto para o RPS devem incluir informações de "segurança de referência" e "indicações autorizadas".
Texto do artigo, página 3: A fim de facilitar a avaliação do benefício e da relação risco-benefício por indicação terapêutica nas secções de avaliação do RPS, o documento com a informação de referência do produto deve incluir todas as indicações autorizadas nos países da região ou países membro do ICH (Conselho Internacional de Harmonização de Requisitos Técnicos para Produtos Farmacêuticos para Uso Humano).
Texto do artigo, página 3: Quando o RPS também é submetido a outros países nos quais existem indicações adicionais autorizadas localmente, essas indicações podem ser adicionadas às informações de referência do produto ou tratadas como um apêndice regional, conforme considerado mais apropriado pelo AIM. A base para a avaliação dos benefícios deve ser a informação importante sobre a eficácia e a efectividade incluída na secção 17.1 do RPS (“Informações de base importantes sobre a eficácia e a efectividade”).
Texto do artigo, página 3: As informações relacionadas à uma indicação específica, formulação ou via de administração devem ser claramente identificadas na informação de referência do produto.
Texto do artigo, página 3: Os titulares de AIM devem considerar as seguintes opções possíveis ao seleccionar as informações de referência mais apropriadas para um RPS:
Texto do artigo, página 3: Folha de dados principais da empresa
Texto do artigo, página 3: - Base Principal de Dados da Empresa (CCDS - Company Core Data Sheet) - É prática comum para os titulares de AIM prepararem a sua própria base principal de dados, que reflete a informação de segurança, indicações, posologia, farmacologia e outra informação relevante relacionada ao produto. As principais informações de segurança contidas no CCDS são conhecidas como as informações principais de segurança da empresa (CCSI - company core safety information). Uma opção prática para fins de RPS é que cada AIM use o CCDS em vigor no final do intervalo abrangido pelo relatório, como informações de referência do produto para as secções de risco do RPS e para as principais indicações autorizadas para as quais o benefício é avaliado. Quando o CCDS não contém informações sobre indicações autorizadas, o titular de AIM deve especificar claramente o documento usado como informação de referência para as indicações autorizadas no RPS.
Texto do artigo, página 3: - Outras opções para as informações de referência do produto - Quando não existe CCDS ou CCSI para um produto (por exemplo, quando o produto está autorizado em apenas um país ou região, ou medicamentos genéricos ou produtos de uso bem estabelecido), o titular da AIM deve especificar claramente as informações de referência que estão a ser usadas. Estas podem incluir informações sobre produtos nacionais ou regionais, como o resumo de características do produto (RCM) de autoridades de referência.
Texto do artigo, página 4: Quando as informações de referência para as indicações autorizadas forem um documento separado das informações de segurança de referência (principais informações de segurança contidas nas informações do produto de referência), a versão em vigor no final do intervalo abrangido pelo relatório deve ser incluída como um apêndice ao RPS (ver 5.20.).
Texto do artigo, página 4: O titular da AIM deve avaliar de forma continua se é necessária alguma revisão das informações de referência do produto/informações de segurança de referência sempre que novas informações de segurança forem obtidas durante o intervalo abrangido pelo relatório e deve garantir que mudanças significativas feitas ao longo do intervalo sejam descritas na secção 4 do RPS (“Alterações às informações de segurança de referência”) e, quando relevante, discutidas na secção 16 do RPS (“ Avaliação de sinais e riscos). Essas alterações podem incluir:
Texto do artigo, página 4: • Alterações das contra-indicações ou advertências/ precauções; • Adição de reacções adversas e interacções; • Adição de novas informações importantes sobre sobredosagem e • Remoção de uma indicação ou outras restrições por razões de segurança ou falta de eficácia.
Texto do artigo, página 4: O titular de AIM deve fornecer uma cópia limpa de todas as versões das informações do produto de referência em vigor no final do intervalo abrangido pelo relatório (por exemplo, formulações diferentes incluídas no mesmo RPS) como um apêndice ao RPS (ver 5.20.). As informações do produto de referência devem ser datadas e controladas pela versão. Sempre que surjam novas informações sobre segurança que justifiquem alterações nas informações autorizadas do medicamento (por exemplo, novas reacções adversas, avisos ou contra-indicações) desde a data de bloqueio de dados até a submissão do RPS, essas informações devem ser incluídas na secção 14 do RPS (“Informações de última hora”), se possível.
Texto do artigo, página 4: Se estipulado pelos requisitos regionais aplicáveis, o titular da AIM deve fornecer, no apêndice regional, informações sobre quaisquer alterações efectuadas ao produto (definitivas e contínuas) e propostas de informações nacionais ou locais autorizadas (consulte secção 5).
Texto do artigo, página 4: VI. Formato e conteúdo dos RPS Formato
Texto do artigo, página 4: O RPS deve basear-se em todos os dados disponíveis e centrarse em novas informações que tenham surgido desde o ponto de bloqueio de dados do último RPS. As informações cumulativas devem ser tidas em consideração ao realizar a avaliação geral de segurança e a avaliação risco-benefício integrada.
Texto do artigo, página 4: Uma vez que o desenvolvimento clínico de um medicamento frequentemente continua após a AIM, as informações relevantes, de estudos pós-autorização ou ensaios clínicos em indicações ou populações não autorizadas, também devem ser incluídas no RPS. Do mesmo modo, como o conhecimento da segurança de um medicamento pode ser derivado da avaliação de outros dados associados ao uso off label, esse conhecimento deve reflectir-se na avaliação de riscos, quando relevante e apropriado.
Texto do artigo, página 4: O RPS deve fornecer resumos dos dados relevantes para os benefícios e riscos do medicamento, incluindo resultados de todos os estudos, tendo em conta o seu potencial impacto na AIM.
Texto do artigo, página 4: Exemplos de fontes de informações sobre eficácia, efectividade e segurança que podem ser usadas na preparação de RPS:
Texto do artigo, página 4: • Estudos não clínicos; • Notificações e relatórios espontâneos (por exemplo: no banco de dados de segurança do titular de AIM);
Texto do artigo, página 4: • Sistemas de Farmacovigilância activas (por exemplo, locais sentinela); • Investigações sobre problemas de qualidade do produto; • Dados de uso de produtos e informações sobre utilização de medicamentos; • Ensaios clínicos, incluindo pesquisa em indicações ou populações não autorizadas; • Estudos observacionais, incluindo registos; • Programas de apoio ao paciente; • Revisões sistemáticas e meta-análises; • Sites patrocinados pelos detentores de AIM; • Literatura científica publicada ou relatórios de resumos, incluindo informações apresentadas em reuniões científicas; • Manuscritos não publicados; • Parceiros de licenciamento, outros promotores ou instituições académicas e redes de pesquisa; • Autoridades competentes (em todo o mundo).
Texto do artigo, página 4: A lista acima não pretende ser abrangente, podendo ser usadas, pelo titular de AIM, fontes de dados adicionais para apresentar informações de segurança, eficácia e efectividade no RPS e avaliar a relação risco-benefício, conforme apropriado para o produto.
Texto do artigo, página 4: Quando desejado pelo titular de AIM, pode ser fornecida como um apêndice ao RPS, uma lista das fontes de informação usadas para preparar o RPS.
Texto do artigo, página 4: Para os fins deste relatório, as fontes de informação incluem dados, sobre a substância activa incorporada no medicamento, às quais é razoavelmente esperado que o titular de AIM tenha acesso e seja relevante para a avaliação da segurança e/ou da relação risco-benefício.
Texto do artigo, página 4: Por exemplo, para um ensaio clínico patrocinado pelo titular de AIM, existe acesso aos dados ao nível do paciente, enquanto para um ensaio clínico não patrocinado pelo titular de AIM, apenas o relatório publicado é acessível.
Texto do artigo, página 4: O nível de detalhe fornecido em certas secções do RPS deve depender de informações importantes conhecidas ou emergentes sobre os benefícios e riscos do medicamento. Essa abordagem é aplicável às secções do RPS nas quais há avaliação de informações sobre segurança, eficácia, efectividade, sinais de segurança e equilíbrio risco-benefício.
Texto do artigo, página 4: Os RPS devem ser apresentados de acordo com o formato estabelecido e tendo também em consideração a directriz ICHE2C(R2) sobre o Relatório Periódico de Avaliação BenefícioRisco - PBRER (Periodic benefit-risk evaluation report) e o módulo VII das GVP - Guideline on Good Pharmacovigilance Practices - Boas Práticas de Farmacovigilância.
Texto do artigo, página 4: As orientações sobre os títulos, ordem e conteúdo das secções do RPS são apresentadas nas secções específicas (secções 5.1. a 5.21). Deve ser indicado, sempre que alguma informação relevante não esteja disponível em nenhuma das secções.
Texto do artigo, página 4: • Parte I: Página de rosto, incluindo assinatura • Parte II: Resumo executivo • Parte III: Índice:
Número ou marcador, página 4: 1. Introdução
Número ou marcador, página 4: 2. Situação em relação à Autorização de Introdução no Mercado a nível mundial;
Número ou marcador, página 4: 3. Medidas tomadas por razões de segurança durante o período abrangido pelo relatório;
Número ou marcador, página 4: 4. Alterações *as informações de segurança de referência;
Número ou marcador, página 4: 5. Exposição estimada e padrões de uso
Texto do artigo, página 4: 5.1. Exposição acumulada dos sujeitos em ensaios clínicos
Texto do artigo, página 5: 5.2. Exposição dos doentes acumulados e durante o período considerado, no âmbito da experiência de comercialização
Número ou marcador, página 5: 6. Tabelas-resumos de dados 6.1. Informações de referência 6.2. Tabelas resumos de dados acumulados relativos à eventos adversos graves em ensaios clínicos 6.3. Tabelas - resumo de dados acumulados e com intervalo de fontes de dados pós-comercialização
Número ou marcador, página 5: 7. Resumos de constatações significativas em ensaios clínicos durante o período abrangido pelo relatório 7.1. Ensaios clínicos concluídos 7.2. Ensaios clínicos em curso 7.3. Acompanhamento a longo prazo 7.4. Outras utilizações terapêuticas do medicamento 7.5. Novos dados de segurança relacionados a terapias combinadas fixas
Número ou marcador, página 5: 8. Resultados de estudos não interventivos
Número ou marcador, página 5: 9. Informações de outros ensaios clínicos e fontes 9.1. Outros ensaios clínicos 9.2. Erros de medicação
Número ou marcador, página 5: 10. Dados não clínicos
Número ou marcador, página 5: 11. Literatura publicada
Número ou marcador, página 5: 12. Outros relatórios periódicos
Número ou marcador, página 5: 13. Falta de eficácia em ensaios clínicos controlados
Número ou marcador, página 5: 14. Informações de última hora
Número ou marcador, página 5: 15. Visão geral dos sinais: novos, em curso ou encerrados
Número ou marcador, página 5: 16. Avaliação de sinais e riscos 16.1. Resumos de problemas de segurança 16.2. Avaliação dos sinais 16.3. Avaliação de riscos e de novas informações 16.4. Caracterização dos riscos 16.5. Eficácia da minimização dos riscos (se aplicável)
Número ou marcador, página 5: 17. Avaliação de benefícios 17.1. Informações de base importantes sobre eficácia 17.2. Informações recentemente identificadas sobre eficácia e efetividade 17.3. Caracterização dos benefícios
Número ou marcador, página 5: 18. Análise risco-benefíciointegrada para indicações autorizadas 18.1. Contexto da relação risco-benefício necessidade médica e alternativas importantes 18.2. Avaliação da análise da relação risco-benefício
Número ou marcador, página 5: 19. Conclusões e acções
Texto do artigo, página 5: 20.
Número ou marcador, página 5: Anexos do RPS
Texto do artigo, página 5: PARTE I: Página de Rosto A página de rosto deve incluir:
Texto do artigo, página 5: • O nome do medicamento e a substância activa • Data de nascimento a nível internacional (IBD) (refere-se a data da primeira autorização de introdução no mercado para qualquer produto que contenha a substância activa concedida a qualquer empresa em qualquer parte do mundo) • Intervalo abrangido pelo relatório • Data do relatório • Detalhes do detentor da AIM e • Declaração de confidencialidade das informações incluídas no RPS.
Texto do artigo, página 5: Nota: A página de rosto também deve conter a assinatura da pessoa autorizada.
Texto do artigo, página 5: PARTE II: Resumo Executivo do RPS
Texto do artigo, página 5: Deve ser colocado imediatamente após a página de rosto e antes do índice um resumo executivo (este, no acto da submissão do RPS deve ser apresentado em formato físico e o relatório completo em formato electrónico). O objectivo do resumo executivo é fornecer um sumário conciso do conteúdo e das informações mais importantes no RPS. Deve conter as seguintes informações:
Texto do artigo, página 5: • Introdução e período abrangido pelo relatório; • Medicamento (s), classe (s) terapêutica (s), mecanismo(s) de acção, indicação(ões), formulação(ões) farmacêutica(s), dose(s) e via(s) de administração; • Estimativa cumulativa da exposição em ensaios clínicos; • Estimativa cumulativa na exposição referente ao período de reporte e ao período de comercialização do medicamento; • Número de países em que o medicamento está autorizado; • Resumo da avaliação global da análise risco-benefício (com base na subsecção 18.2 “Avaliação da análise risco-benefício” do RPS); • Acções tomadas e propostas por razões de segurança (por exemplo, alterações significativas nas informações de referência ou outras actividades de minimização de risco); Conclusões.
Texto do artigo, página 5: PARTE III: Índice RPS Lista das partes do RPS organizada pela ordem em que as
Texto do artigo, página 5: partes aparecem. 1. Introdução
Texto do artigo, página 5: . A introdução deve conter as seguintes informações relativas à identidade do produto
Texto do artigo, página 5: • IBD/data de primeira introdução no mercado e intervalo do relatório • Designação do (s) Medicamento (s), • Classe (s) terapêutica (s), • Mecanismo de acção, • Indicações autorizadas, • Forma farmacêutica, doses e via de administração • Uma breve descrição da população alvo a ser tratada e estudada.
Texto do artigo, página 5: 2. Situação em relação à autorização de introdução no mercado a nível mundial
Texto do artigo, página 5: Esta secção do RPS deve conter uma breve visão geral do histórico do produto, incluindo:
Texto do artigo, página 5: • Data da primeira autorização de introdução no mercado, em todo o mundo • Indicações • Doses autorizadas e quando autorizadas.
Texto do artigo, página 5: 3. Medidas tomadas no intervalo abrangido pelo relatório por razões de segurança
Texto do artigo, página 5: Esta secção do RPS deve incluir uma descrição de acções significativas, relacionadas à segurança, que foram tomadas em todo o mundo durante o período abrangido pelo relatório, quer relacionadas com o uso experimental quer com a experiência de comercialização pelo detentor de AIM, promotores de ensaios clínicos, comités de monitorização de dados, comités de ética ou autoridades competentes. Estas medidas devem ter influência significativa na relação risco-benefício do medicamento autorizado; e/ou um impacto na condução de um ensaio clínico específico ou no programa de desenvolvimento clínico geral.
Texto do artigo, página 6: Se conhecido, o motivo de cada acção deve ser fornecido e qualquer informação adicional relevante deve ser incluída conforme apropriado. Actualizações relevantes para acções anteriores também devem ser resumidas nesta secção.
Texto do artigo, página 6: Exemplos de acções significativas tomadas por razões de segurança incluem:
Texto do artigo, página 6: a) Acções relacionadas ao uso em investigação:
Texto do artigo, página 6: • Recusa de autorização de um ensaio clínico por razões éticas ou de segurança; • Suspensão parcial ou completa de um ensaio clínico ou término precoce de um ensaio clínico em curso devido a suspeitas de insegurança ou falta de eficácia; • Recolha de medicamentos ou do comparador sob investigação; • Falha em obter autorização de introdução no mercado para uma indicação em teste, incluindo a retirada voluntária de um pedido de autorização de introdução no mercado; • Actividades de gerenciamento de riscos, incluindo:
Texto do artigo, página 6: – Modificações de protocolo devido a preocupações de segurança ou eficácia (por exemplo, alterações de dosagem, alterações nos critérios de inclusão/exclusão de estudos, intensificação do monitoramento de sujeitos, limitação na duração do estudo); – Restrições na população estudada ou indicações; – Alterações no documento de consentimento informado relacionado a questões de segurança; – Mudanças na formulação; – Adição pelos reguladores de um requisito especial de relatórios relacionados à segurança; – Emissão de uma comunicação para investigadores ou profissionais de saúde; e – Plano de novos estudos para tratar de questões de segurança.
Texto do artigo, página 6: Exemplos de acções significativas tomadas por razões de segurança relacionadas à experiência pós-AIM/farmacovigilância:
Texto do artigo, página 6: • Falha em obter ou solicitar uma renovação da autorização de introdução no mercado; • Retirada ou suspensão de uma autorização de introdução no mercado; • Acções tomadas devido a defeitos do produto e problemas de qualidade; • Suspensão do fornecimento pelo titular da autorização de introdução no mercado; • Actividades de gerenciamento de riscos, incluindo:
Texto do artigo, página 6: – Restrições significativas à distribuição ou introdução de outras medidas de minimização de riscos; – Mudanças significativas relacionadas à segurança nos documentos de rotulagem, incluindo restrições de uso ou população tratada; – Comunicações com profissionais de saúde; e – Novos requisitos de estudos pós-comercialização impostos pelas autoridades competentes.
Texto do artigo, página 6: Caso tenham sido tomadas medidas por razões de segurança em qualquer país do mundo, estas devem ser descritas com suficiente detalhe para permitir ao avaliador compreender se as razões de segurança para as medidas têm um impacto na relação benefício-risco do medicamento.
Texto do artigo, página 6: 4. Alterações às Informações de Segurança de Referência Esta secção RPS deve listar quaisquer alterações significativas
Texto do artigo, página 6: feitas nas informações de segurança de referência dentro do intervalo abrangido pelo relatório. Essas alterações podem incluir informações relacionadas a:
Texto do artigo, página 6: • Contra-indicações, • Avisos, • Precauções, • Reacções adversas graves a medicamentos, • Interacções, • Resultados importantes de ensaios clínicos ou não clínicos em curso ou concluídos (por exemplo, estudos de carcinogenicidade).
Texto do artigo, página 6: As informações específicas relevantes para essas mudanças devem ser fornecidas nas secções apropriadas do RPS.
Texto do artigo, página 6: 5. Exposição Estimada e Padrões de Uso
Texto do artigo, página 6: O RPS deve fornecer uma estimativa precisa da população exposta ao medicamento, incluindo todos os dados relacionados ao volume de vendas e volume de prescrições. Essa estimativa da exposição deve ser acompanhada de uma análise qualitativa e quantitativa do uso real, que deve indicar, quando apropriado, como o uso real difere do uso indicado, com base em todos os dados que o titular da AIM dispõe, incluindo os resultados observacionais ou de estudos de utilização dos medicamentos.
Texto do artigo, página 6: Esta secção, deve fornecer estimativas do tamanho e da natureza da população exposta ao medicamento, incluindo uma breve descrição do método usado para estimar a exposição do indivíduo/doente e as limitações desse método.
Texto do artigo, página 6: Nos RPS devem ser usados métodos consistentes para calcular a exposição do indivíduo/doente para o mesmo medicamento. Para cada alteração efectuada no método, devem ser fornecidos os métodos e cálculos no RPS que introduz a alteração e toda a diferença importante entre os resultados, obtidos pelos dois métodos, deve ser demonstrada e discutida.
Texto do artigo, página 6: 5.1 Exposição acumulada de sujeitos em ensaios clínicos”
Texto do artigo, página 6: Esta subsecção do RPS deve conter as seguintes informações sobre os doentes estudados em ensaios clínicos patrocinados pelo titular da AIM, se aplicável, apresentadas em formato de tabela:
Texto do artigo, página 6: • Número cumulativo de indivíduos de ensaios clínicos em curso e concluídos, expostos ao medicamento experimental, placebo e/ou ao comparador desde a data da primeira AIM. É reconhecido que, para "produtos antigos", podem não estar disponíveis dados detalhados; • Se disponível, a exposição cumulativa mais detalhada dos sujeitos nos ensaios clínicos deve ser apresentada, (por exemplo, subgrupos por idade, sexo e raça/grupo étnico para todo o programa de desenvolvimento); • Se aplicável, podem ser indicadas nas tabelas, ou em tabelas separadas, as diferenças importantes entre os ensaios de dose, vias de administração ou populações de doentes; • Se foram ou se estiverem a ser realizados ensaios clínicos em populações especiais (por exemplo, mulheres grávidas; doentes com insuficiência renal, hepática ou cardíaca; ou doentes com polimorfismos genéticos relevantes), os dados de exposição devem ser fornecidos conforme apropriado; • Quando houver diferenças substanciais no tempo de exposição entre indivíduos aleatorizados para o medicamento em estudo ou o (s) comparador (es), ou
Texto do artigo, página 7: disparidades no tempo de exposição entre os ensaios clínicos, pode ser útil expressar a exposição no tempo do sujeito (dias-sujeito, meses ou anos); • A exposição a medicamentos em investigação em voluntários saudáveis pode ser menos relevante para o perfil geral de segurança, dependendo do tipo de reacção adversa, principalmente quando os indivíduos são expostos a uma dose única. Esses dados podem ser apresentados separadamente com uma explicação, conforme apropriado; • Se os eventos adversos graves de ensaios clínicos forem apresentados por indicação nas tabelas-resumos, a exposição do paciente também deve ser apresentada por indicação, quando disponível; • Para ensaios individuais de particular importância, as características demográficas devem ser fornecidas separadamente.
Texto do artigo, página 7: 5.2 “Exposição dos doentes acumulados e durante o período de experiência de comercialização”
Texto do artigo, página 7: Devem ser fornecidas estimativas separadas para exposição cumulativa (desde a data da primeira AIM), quando possível, e exposição durante um determinado período (desde o ponto de bloqueio/fecho de dados do RPS anterior). Embora se reconheça que muitas vezes é difícil obter e validar dados de exposição, o número de doentes expostos deve ser fornecido sempre que possível, juntamente com o método usado para determinar a estimativa. Se não for possível estimar o número de doentes expostos, deve ser incluída uma justificação. Nesse caso, estimativas alternativas de exposição, se disponíveis, juntamente com o método usado para derivá-las.
Texto do artigo, página 7: Exemplos de medidas alternativas de exposição incluem:
Texto do artigo, página 7: • Dias de exposição do doente e • Número de prescrições.
Texto do artigo, página 7: Somente se essas medidas não estiverem disponíveis poderão ser usados dados de venda de medicamentos, O conceito de uma dose diária definida também pode ser usado para chegar às estimativas de exposição dos doentes.
Texto do artigo, página 7: Os dados devem ser apresentados de acordo com as seguintes categorias
Texto do artigo, página 7: a) Exposição pós-AIM (ensaio não clínico): Deve ser fornecida uma estimativa geral da exposição do paciente. Além disso, os dados devem ser apresentados rotineiramente por sexo, idade, indicação terapêutica, dose, formulação e região, quando aplicável. Dependendo do produto, outras variáveis podem ser relevantes, como número de cursos de vacinação, vias de administração e duração do tratamento. Quando houver padrões de relatórios indicando um sinal de segurança, os dados de exposição nos subgrupos relevantes devem ser apresentados, sempre que possível.
Texto do artigo, página 7: b) Uso pós-AIM em populações especiais: onde ocorreu o uso pós-autorização em populações especiais, devem ser fornecidas informações disponíveis sobre o número cumulativo de doentes expostos e o método de cálculo. As fontes de tais dados podem incluir, por exemplo, estudos não interventivos projectados para obter essas informações, incluindo registos. Outras fontes de informação podem incluir a colecta de dados fora de um ambiente de estudo, incluindo informações colectadas através de sistemas de notificação espontânea (por exemplo, informações sobre notificações de exposição à gravidez sem um evento adverso associado podem ser resumidas nesta secção).
Texto do artigo, página 7: As populações a serem consideradas para discussão incluem, mas podem não estar limitadas a:
Texto do artigo, página 7: • População pediátrica; • População idosa; • Mulheres grávidas ou amamentando; • Doentes com insuficiência hepática e/ou renal; • Doentes com outras comorbidades relevantes; • Doentes com gravidade da doença diferente da estudada em ensaios clínicos; • Subpopulações com polimorfismo genético relevante; • Populações com origens raciais e/ou étnicas específicas.
Texto do artigo, página 7: c) Outras utilizações pós-AIM: Se o titular de AIM tomar conhecimento de um padrão de uso do medicamento, que pode ser regional, considerado relevante para a interpretação dos dados de segurança, deve ser fornecida uma breve descrição.
Texto do artigo, página 7: Exemplos de tais padrões de uso podem incluir evidências de sobredosagem, abuso, uso indevido e uso além das recomendações nas informações de produto de referência (por exemplo, um medicamento antiepilético usado para dor neuropática e/ou profilaxia de dores de cabeça de enxaqueca). Quando relevante para a avaliação da segurança e/ou benefício-risco, as informações relatadas sobre os padrões de uso sem referência a reacções adversas devem ser resumidas nesta secção, conforme aplicável. Essas informações podem ser recebidas por meio de:
Texto do artigo, página 7: • Sistemas de relatórios espontâneos • Consultas de informações médicas • Reclamações de clientes • Triagem de mídia digital ou • Outras fontes de informações disponíveis para o titular de AIM.
Texto do artigo, página 7: Se houver informações quantitativas sobre o uso, elas deverão ser fornecidas.
Texto do artigo, página 7: Se conhecido, o titular de AIM pode comentar brevemente se outro uso além do recomendado nas informações de referência estiver vinculado a directrizes clínicas, evidências de ensaios clínicos ou a ausência de tratamentos alternativos autorizados.
Texto do artigo, página 7: Para fins de identificação de padrões de uso fora dos termos das informações do produto de referência, o detentor de AIM deve usar as secções apropriadas das informações do produto de referência que estavam em vigor até ao final do intervalo do RPS (por exemplo, indicação autorizada, via de administração, contra-indicações). Sinais ou riscos identificados a partir de qualquer fonte de dados ou informação devem ser apresentados e avaliados nas seções relevantes do RPS.
Texto do artigo, página 7: 6. Dados em Tabelas Resumidas
Texto do artigo, página 7: O objectivo desta secção do RPS é apresentar dados de segurança através de tabelas resumidas de eventos adversos graves de ensaios clínicos, notificações espontâneas e não graves de experiências de comercialização (incluindo relatórios de profissionais de saúde, consumidores, literatura científica, autoridades competentes e reacçóes graves de estudos não intervencionais e outras fontes solicitadas não intervencionais).
Texto do artigo, página 7: Quando a terminologia do Dicionário Médico de Actividades Regulatórias (MedDRA) é usada para codificar os termos de evento adverso/reacção, o nível de termo preferido e a classe do sistema de órgão (SOC) devem ser apresentados nas tabelas de resumo.
Texto do artigo, página 7: Quando eventos/alterações graves e não graves são incluídas no mesmo ICSR, a gravidade individual por reacção deve ser reflectida nas tabelas de resumo. A gravidade não deve ser alterada especificamente para a elaboração dos RPS.
Texto do artigo, página 8: 6.1 Informações de referência Esta subsecção do RPS deve especificar a versão do dicionário
Texto do artigo, página 8: de codificação usado para a apresentação de eventos/reacções adversas.
Texto do artigo, página 8: 6.2 Tabelas-resumo dos dados acumulados relativos aos eventos adversos graves em ensaios clínicos”
Texto do artigo, página 8: Esta subsecção do RPS deve fornecer uma introdução para o anexo com as tabelas- resumo de eventos adversos graves relatados nos ensaios clínicos do titular da AIM, desde o DIBD (data da primeira AIM) até o ponto de bloqueio/fecho de dados do RPS. O titular da AIM, deve explicar qualquer omissão de dados (por exemplo, os dados de ensaios clínicos podem não estar disponíveis para produtos comercializados há muitos anos).
Texto do artigo, página 8: A tabela deve ser organizada e listada pelo termo MedDRA SOC (listado na ordem acordada internacionalmente), para o medicamento em investigação e para o braço comparador (es), (comparadores activos, placebo) usados no programa de desenvolvimento clínico.
Texto do artigo, página 8: Os dados podem ser integrados em todo o programa. Alternativamente, quando úteis e viáveis, os dados podem ser apresentados por tentativa, indicação, via de administração ou outras variáveis.
Texto do artigo, página 8: Esta subsecção não deve servir para fornecer análises ou conclusões com base nos eventos adversos graves. Os seguintes pontos devem ser considerados:
Texto do artigo, página 8: • A avaliação de causalidade é geralmente útil para a avaliação de reacções adversas raras a medicamentos. A avaliação de causalidade de casos individuais tem menos valor na análise de dados agregados, onde são possíveis comparações de taxas por grupo. Portanto, as tabulações resumidas devem incluir todos os eventos adversos graves e não apenas reacções adversas graves para o medicamento experimental, comparadores e placebo. Pode ser útil fornecer taxas por dose. • Em geral, a tábula de eventos adversos graves de ensaios clínicos devem incluir nos relatórios do estudo, apenas os termos que foram usados na definição dos casos como eventos graves e não graves. • As tabelas devem incluir dados de ensaios clínicos cegos e não cegos. Os eventos adversos graves não ocultos podem ser oriundos de estudos concluídos e casos individuais que não foram ocultados por razões de segurança (por exemplo, relatórios expedidos), se aplicável. Os promotores de ensaios clínicos e detentores de AIM não devem ocultar dados com o objectivo específico de preparar o RPS. • Certos eventos adversos podem ser excluídos das tabelas resumo dos ensaios clínicos, mas essas exclusões devem ser explicadas no relatório. Por exemplo, os eventos adversos que foram definidos no protocolo como "isentos" de colecta e entrada especiais no banco de dados de segurança porque são antecipados na população de doentes e naqueles que representam os objectivos do estudo, podem ser excluídos (por exemplo, mortes relatadas em um teste de um medicamento para insuficiência cardíaca congestiva, onde a mortalidade por todas as causas é o objectivo primário da eficácia, progressão da doença em testes de câncer).
Texto do artigo, página 8: 6.3. Subsecção RPS “Tabelas-resumo de dados acumulados e para o período considerado provenientes de fontes de dados pós-comercialização”
Texto do artigo, página 8: Esta subsecção do RPS deve fornecer antecedentes para o apêndice que fornece tabelas- resumo de dados acumulados de reacções adversas, desde o IBD (dia da primeira AIM) ao ponto de bloqueio/fecho de dados do RPS actual. Essas reacções adversas são derivadas de ICSRs (Individual Case Safety Reports) espontâneos, incluindo relatórios de profissionais de saúde, consumidores, literatura científica, autoridades competentes (em todo o mundo) e de ICSRs não intervencionais solicitados, incluindo os de estudos não intervencionais.
Texto do artigo, página 8: Reacções graves e não graves de fontes de notificações espontâneas, bem como reacções adversas graves de estudos não intervencionais e outras fontes solicitadas não intervencionais devem ser apresentados numa única tabela, contendo, lado a lado, os dados de intervalo acumulados. A tabela deve ser organizada pelo MedDRA SOC (listado na ordem acordada internacionalmente). Para questões ou preocupações especiais, as tabelas adicionais de reacções adversas podem ser apresentadas de acordo com a indicação, via de administração ou outras variáveis. Conforme descrito na diretriz ICH-E2D11, para medicamentos comercializados, os eventos adversos relatados espontaneamente geralmente implicam pelo menos uma suspeita de causalidade e devem ser, para fins de relatórios regulatórios, considerados suspeitos de reacções adversas.
Texto do artigo, página 8: A análise ou conclusões baseadas nas tabelas-resumo não devem ser fornecidas nesta subsecção do RPS.
Texto do artigo, página 8: 7. Resumos de Constatações Significativas em Ensaios Clínicos Durante o Intervalo Abrangido pelo Relatório"
Texto do artigo, página 8: Esta secção do RPS deve fornecer um resumo das constatações de eficácia e segurança emergentes, clinicamente importantes obtidas nos ensaios clínicos patrocinados pelo titular de AIM durante o intervalo abrangido pelo relatório, das fontes especificadas nas subsecções listadas abaixo.
Texto do artigo, página 8: Quando possível e relevante, devem ser apresentados dados categorizados por:
Texto do artigo, página 8: • Sexo • Idade (particularmente pediátricos versus adultos) • Indicação • Dose e • Região.
Texto do artigo, página 8: Os sinais provenientes de fontes de ensaios clínicos devem ser tabelados na secção 15 do RPS (“Visão geral sobre sinais: novos, em andamento ou fechados”). A avaliação dos sinais, categorizados ou não como sinais refutados ou como risco potencial ou identificado, que foram encerrados durante o intervalo abrangido pelo relatório, deve ser apresentada na secção 16.2 do RPS ("Avaliação de sinal"). Novas informações em relação a qualquer sinal potencialmente conhecido ou riscos identificados e não consideradas como um sinal recémidentificado devem ser avaliadas e caracterizadas nas secções 16.3 do RPS (“Avaliação de riscos e novas informações”) e 16.4 (“Caracterização de riscos”), respectivamente.
Texto do artigo, página 8: As conclusões de ensaios clínicos não patrocinados pelo titular da autorização de introdução no mercado, devem ser descritas nas secções relevantes do RPS.
Texto do artigo, página 8: Quando relevantes para a avaliação risco-benefício, as informações sobre falta de eficácia dos ensaios clínicos para tratamentos de doenças não fatais em indicações autorizadas também devem ser resumidas nesta secção. As informações sobre
Texto do artigo, página 9: a falta de eficácia dos ensaios clínicos com produtos destinados a tratar ou prevenir doenças graves ou com risco de vida devem ser resumidas na secção 13 (“Falta de eficácia em ensaios clínicos controlados”).
Texto do artigo, página 9: As informações de outros ensaios clínicos/fontes de estudo devem ser incluídas na subsecção 9.1 do RPS (“outros ensaios clínicos”) (9.1).
Texto do artigo, página 9: Além disso, o titular de AIM deve incluir um apêndice listando os ensaios intervencionais patrocinados após a autorização, com o objectivo principal de identificar, caracterizar ou quantificar um risco à segurança ou confirmar o perfil de segurança do medicamento que foi concluído ou em andamento durante o intervalo abrangido pelo relatório.
Texto do artigo, página 9: A lista deve incluir as seguintes informações para cada avaliação:
Texto do artigo, página 9: • ID do estudo (por exemplo, número do protocolo ou outro identificador); • Título do estudo (título abreviado do estudo, se aplicável); • Tipo de estudo (por exemplo, ensaio clínico randomizado, estudo de coorte, estudo de caso-controle); • População estudada, incluindo país e outros descritores relevantes da população (por exemplo, população pediátrica ou indivíduos do estudo com insuficiência renal); • Início do estudo (conforme definido pelo titular da autorização de introdução no mercado) e datas de conclusão projectadas; • Status: em andamento (o ensaio clínico foi iniciado) ou concluído (o relatório do estudo clínico está finalizado).
Texto do artigo, página 9: 7.1 Subsecção RPS “Ensaios clínicos concluídos”
Texto do artigo, página 9: Esta subsecção do RPS deve fornecer um breve resumo dos resultados clinicamente importantes de eficácia e segurança emergentes obtidos em ensaios clínicos concluídos durante o intervalo abrangido pelo relatório. Essas informações podem ser apresentadas em formato narrativo ou como sinopse. Pode incluir informações que suportem ou refutem problemas de segurança identificados anteriormente, bem como evidências de novos sinais de segurança.
Texto do artigo, página 9: 7.2 Subsecção RPS “Ensaios clínicos em curso”
Texto do artigo, página 9: Esta subsecção deve resumir brevemente os problemas que tenham surgido de ensaios clínicos em curso (por exemplo, através de análises de segurança provisórias ou como resultado da quebra de ocultação de indivíduos com eventos adversos). Nestas condições o titular de AIM deve estar ciente da importância clíinica dessas informações devendo incluir, sempre que possível, as que apoiam ou refutam problemas de segurança identificados anteriormente, bem como evidências de novos sinais de segurança.
Texto do artigo, página 9: 7.3 Subsecção RPS “Seguimento a longo prazo”
Texto do artigo, página 9: Quando aplicável, esta subsecção deve fornecer informações de acompanhamento a longo prazo de indivíduos participantes de ensaios clínicos de medicamentos experimentais, particularmente produtos de terapia avançada (por exemplo, terapia genética, produtos de terapia celular e produtos de engenharia de tecidos).
Texto do artigo, página 9: 7.4 Subsecção RPS “Outros usos terapêuticos do medicamento”
Texto do artigo, página 9: Esta subsecção do RPS deve incluir informações de segurança clinicamente importantes de outros programas conduzidos pelo titular da AIM que seguem um protocolo específico, com relatórios solicitados conforme ICH-E2D (por exemplo, programas de acesso expandido, programas de uso compassivo, uso particular e outra colecta organizada de dados).
Texto do artigo, página 9: 7.5 Subsecção RPS “Novos dados de segurança relacionados a terapias combinadas fixas”
Texto do artigo, página 9: A menos que especificado de outra forma pelos requisitos regulatórios nacionais ou regionais, as seguintes opções podem ser usadas para apresentar dados de terapias combinadas:
Texto do artigo, página 9: • Se a substância activa que é objecto dos RPS também estiver autorizada ou em desenvolvimento como componente de um produto combinado ou de um regime de múltiplos fármacos, esta subsecção deve resumir as constatações importantes de segurança do uso da terapia combinada. • Se o produto for um produto de combinação fixa, esta subsecção RPS deve resumir informações importantes sobre a segurança decorrentes dos componentes individuais, autorizados ou em desenvolvimento.
Texto do artigo, página 9: As informações específicas da combinação podem ser incorporadas numa secção separada do RPS para um ou todos os componentes individuais da combinação.
Texto do artigo, página 9: 8. Resultados de Estudos não Intervencionais
Texto do artigo, página 9: Esta secção também deve resumir informações de segurança relevantes ou informações com impacto potencial na avaliação risco-benefício de estudos não intervencionais patrocinados pelo detentor de AIM que se tornaram disponíveis durante o intervalo abrangido pelo relatório (por exemplo, estudos observacionais, estudos epidemiológicos, registos e programas de vigilância activa) Isso deve incluir informações relevantes de estudos de utilização de medicamentos quando relevante para várias regiões.
Texto do artigo, página 9: O detentor da AIM deve incluir um apêndice que lista os estudos não intervencionais patrocinados pelos detentores de AIM, conduzidos com o objectivo principal de identificar, caracterizar ou quantificar um risco de segurança, confirmar o perfil de segurança do medicamento ou medir a eficácia das medidas de gestão de risco que foram concluídas ou que estão a decorrer durante o intervalo abrangido pelo relatório. (consulte 7. para as informações que devem ser incluídas na listagem).
Texto do artigo, página 9: Os relatórios finais dos estudos concluídos durante o intervalo abrangido pelo relatório para os estudos mencionados no parágrafo acima também devem ser incluídos no apêndice regional do RPS (ver secção 4.).
Texto do artigo, página 9: Informações resumidas baseadas na avaliação agregada dos dados gerados pelos programas de suporte ao paciente podem ser incluídas nesta secção quando não forem apresentadas em outra parte do RPS. Quanto a outras fontes de informação, o titular da AIM deve apresentar sinais ou riscos identificados por essas informações nas secções relevantes do RPS.
Texto do artigo, página 9: 9. Informações Provenientes de Outras Fontes e Outros Ensaios Clínicos
Texto do artigo, página 9: 9.1 Subsecção RPS “Outros ensaios clínicos”
Texto do artigo, página 9: Esta subsecção do RPS deve resumir as informações relevantes para a avaliação do risco-benefício do medicamento de outras fontes de ensaios/estudos clínicos acessíveis pelo titular de AIM durante o intervalo abrangido pelo relatório (por exemplo, resultados da análise conjuntas ou meta-análise de ensaios clinicos aleatorizados e, informações de segurança fornecidas por parceiros de co-desenvolvimento ou de estudos iniciados pelo investigador).
Texto do artigo, página 9: 9.2 Subsecção RPS “Erros de medicação”
Texto do artigo, página 9: Esta subsecção deve resumir informações relevantes sobre padrões de erros de medicação e possíveis erros de medicação, mesmo quando não associados a resultados adversos. Um possível erro de medicação é o reconhecimento de circunstâncias que
Texto do artigo, página 10: podem levar a um erro de medicação e podem ou não envolver um paciente. Essas informações podem ser relevantes para a interpretação dos dados de segurança ou para a avaliação geral do benefício e do risco do medicamento. Um erro de medicação pode surgir em qualquer estágio do processo de uso de medicação e pode envolver doentes, consumidores ou profissionais de saúde.
Texto do artigo, página 10: 10. Dados não clínicos
Texto do artigo, página 10: Esta secção do RPS deve resumir as principais conclusões de segurança de estudos não clínicos in vivo e in vitro (por exemplo, estudos de carcinogenicidade, reprodução ou imunotoxicidade) em andamento ou concluídos durante o intervalo abrangido pelo relatório. Os resultados de estudos designados para abordar preocupações específicas de segurança devem ser incluídos no RPS, independentemente do resultado. As implicações dessas constatações devem ser discutidas nas seções de avaliação relevantes do RPS.
Texto do artigo, página 10: 11. Literatura
Texto do artigo, página 10: Esta secção do RPS deve incluir um resumo das constatações de segurança novas e significativas, publicadas na literatura científica revistas por pares ou disponibilizadas como manuscritos não publicados, dos quais o detentor de AIM tomou conhecimento durante o intervalo abrangido pelo relatório, quando relevante para o medicamento.
Texto do artigo, página 10: As pesquisas de literatura sobre RPS devem ser mais amplas do que as de casos individuais de reacções adversas, pois também devem incluir estudos que relatam resultados de segurança em grupos de indivíduos e outros produtos que contêm a mesma substância activa.
Texto do artigo, página 10: Os tipos especiais de informações de segurança que devem ser incluídas, mas que não podem ser encontradas em uma pesquisa construída especificamente para identificar casos individuais, incluem:
Texto do artigo, página 10: • Resultados da gravidez (incluindo interrupção) sem resultados adversos; • Uso em populações pediátricas; • Suprimento compassivo, denominado uso do paciente; • Falta de eficácia; • Overdose, abuso ou uso indevido assintomático; • Erro de medicação onde nenhum evento adverso ocorreu; • Importantes resultados de segurança não clínica. Se relevante e aplicável, devem ser consideradas informações sobre outras substâncias ativas da mesma classe. A referência da publicação deve ser fornecida no estilo da Convenção de Vancouver.
Texto do artigo, página 10: 12. Outros Relatórios Periódicos
Texto do artigo, página 10: Esta secção do RPS se aplicará apenas em determinadas circunstâncias relativas a produtos de combinação fixa ou produtos com múltiplas indicações e/ou formulações em que vários RPS são preparados de acordo com a ANARME, IP.
Texto do artigo, página 10: Em geral, o titular de AIM deve preparar um único RPS para uma única substância activa (salvo indicação em contrário da ANARME, IP,); no entanto, se vários RPS forem preparados para um único medicamento, esta secção também deverá resumir as constatações significativas de outros RPS, caso não sejam apresentadas em outras partes do relatório.
Texto do artigo, página 10: Quando disponível, com base nos acordos contractuais, o detentor de AIM deve resumir constatações significativas de relatórios periódicos fornecidos durante o intervalo de reporte por outras partes (por exemplo, promotores, outros detentores de autorização de comercialização ou outros parceiros contratuais).
Texto do artigo, página 10: 13. Falta de Eficácia em Ensaios Clínicos Controlados
Texto do artigo, página 10: Esta secção deve resumir os dados de ensaios clínicos indicativos de falta de eficácia ou falta de efectividade em relação às terapêuticas estabelecidas, para produtos destinados a tratar ou prevenir doenças graves ou potencialmente fatais.
Texto do artigo, página 10: 14. Informações de Última Hora
Texto do artigo, página 10: O titular de AIM deve resumir nesta secção do RPS as conclusões potencialmente importantes de segurança, eficácia e efectividade que surgem após o ponto de bloqueio de dados (período que já não são recolhidos), mas durante o período de preparação do RPS. Os exemplos incluem novas publicações clinicamente relevantes, dados importantes de acompanhamento, resultados toxicológicos clinicamente relevantes e qualquer acção que o titular da AIM, um comité de monitoramento de dados ou uma autoridade competente (em todo o mundo) tenha tomado por razões de segurança. Não devem ser incluídos rotineiramente os novos relatos de casos individuais, a menos que contenham informação de segurança importante.
Texto do artigo, página 10: Qualquer alteração significativa proposta nas informações do produto de referência (por exemplo, nova reacção adversa, aviso ou contra-indicação) que ocorreu durante esse período também deve ser incluída nesta secção do RPS (ver 4.), sempre que possível.
Texto do artigo, página 10: Os dados apresentados nesta secção também devem ser levados em consideração na avaliação de riscos e de novas informações (ver 16.3.).
Texto do artigo, página 10: 15. Visão Geral dos Sinais: Novos, em Andamento ou Fechados
Texto do artigo, página 10: O objectivo desta secção é fornecer uma visão geral de alto nível dos sinais que foram fechados (ou seja, da avaliação concluída) durante o intervalo abrangido pelo relatório, bem como os sinais em curso, em avaliação no final do intervalo abrangido pelo relatório. Para efeitos do RPS, um sinal deve ser incluído assim que for feita a avaliação inicial, ou a etapa de clarificação e tomada a decisão para realizar uma avaliação mais aprofundada pelo detentor de AIM.
Texto do artigo, página 10: Deve-se observar que um sinal de segurança não é sinónimo de RAM. É necessária uma estatística de relatórios desproporcionais para uma combinação específica de medicamento/evento, como uma etapa de validação. Os sinais podem ser qualitativos (por exemplo, um relatório de segurança de caso individual crucial, série de casos) ou quantitativos (por exemplo, um escore de desproporcionalidade, resultados de um ensaio clínico ou estudo epidemiológico).
Texto do artigo, página 10: Os sinais podem surgir na forma de uma solicitação de informações ou inquérito sobre uma questão de segurança de uma autoridade competente (em todo o mundo).
Texto do artigo, página 10: As decisões relacionadas à classificação subsequente desses sinais e às conclusões da avaliação envolvem decisão médica e interpretação científica dos dados disponíveis, que é apresentada na secção 16 (“Avaliação de sinais e riscos”) do RPS.
Texto do artigo, página 10: Um novo sinal refere-se a um sinal que foi identificado durante
Texto do artigo, página 10: o intervalo abrangido pelo relatório. Se forem disponíbilizadas novas informações clinicamente significativas sobre um sinal previamente fechado/avaliação, durante o intervalo abrangido pelo relatório do RPS, o mesmo é considerado um novo sinal, com base no facto de um novo aspecto de um sinal refutado anteriormente ou risco reconhecido justifica acções adicionais de verificação. Novos sinais podem ser classificados como fechado ou em andamento, dependendo do status da avaliação do sinal no final do intervalo abrangido pelo relatório do RPS.
Texto do artigo, página 11: Exemplos de novos sinais incluiem, portanto, novas informações sobre:
Texto do artigo, página 11: • Um sinal anteriormente: fechado e refutado, o que resultaria na reabertura do sinal. • Risco identificado, onde as novas informações sugerem uma diferença clinicamente significativa na gravidade ou na frequência do risco (por exemplo, aumentos transitórios de enzimas hepáticas são riscos identificados e novas informações indicativas de um resultado mais grave, como insuficiência hepática, ou neutropenia identificada). • Risco e um relato de caso bem documentado de agranulocitose sem presença de possíveis causas alternativas. • Risco identificado para o qual foi encontrada uma frequência ou gravidade mais alta do risco (por exemplo, em uma subpopulação indicada). • Risco potencial que, se confirmado, justificaria um novo aviso, precaução, nova contra-indicação ou restrição de indicação ou população ou outras actividades de minimização de risco.
Texto do artigo, página 11: Nesta secção, ou como um apêndice, o titular da AIM deve fornecer uma tabela de todos os sinais em curso ou fechados no final do intervalo abrangido pelo relatório.
Texto do artigo, página 11: Essa tabulação deve incluir as seguintes informações:
Texto do artigo, página 11: • Uma breve descrição do sinal; • Data em que o titular de AIM tomou conhecimento do sinal; • Status do sinal no final do intervalo abrangido pelo relatório (próximo ou em andamento); • Data em que o sinal foi fechado, se aplicável; • Fonte do sinal; • Um breve resumo dos principais dados; • Planos para avaliação adicional; e • Acções tomadas ou planificadas
Texto do artigo, página 11: As avaliações detalhadas de sinais para sinais fechados não devem ser incluídas nesta secção, mas devem ser apresentadas
Texto do artigo, página 11: na subsecção 16.2 (“Avaliação de sinais”) do RPS. A avaliação de novas informações em relação a riscos
Texto do artigo, página 11: identificados e potenciais anteriormente conhecidos e não considerados como um novo sinal deve ser fornecida na subsecção 16.3 do RPS (“Avaliação de riscos e novas informações”).
Texto do artigo, página 11: Quando uma autoridade competente (em todo o mundo) solicita que um tópico específico (não considerado um sinal) seja monitorado e relatado num RPS, o titular da AIM deve resumir o resultado da análise nesta secção, se for negativo. Se o tópico específico se tornar um sinal, ele deverá ser incluído na tabelação de sinal e discutido na subsecção 16.2 (“Avaliação de sinal”).
Texto do artigo, página 11: 16. Avaliação de Sinais e Riscos O objectivo desta secção do RPS é fornecer:
Texto do artigo, página 11: • Um resumo sucinto do que se sabe sobre riscos importantes e potenciais identificados e informações omissas no início do intervalo abrangido pelo relatório (16.1.). • Uma avaliação de todos os sinais fechados durante o intervalo abrangido pelo relatório (16.2.). • Uma avaliação de novas informações com relação aos riscos previamente reconhecidos como identificados e potenciais (16.3). • Uma caracterização actualizada de importantes riscos potenciais e identificados, quando aplicável (16.4.). • Um resumo da eficácia das actividades de minimização de risco em qualquer país ou região que possam ter utilidade em outros países ou regiões (16.5.).
Texto do artigo, página 11: Essas subsecções de avaliação não devem resumir ou duplicar as informações apresentadas nas secções anteriores do RPS, mas devem fornecer a interpretação e a avaliação crítica das informações, com o objectivo de caracterizar o perfil dos riscos avaliados como importantes. Além disso, como regra geral, não é necessário incluir narrativas de casos individuais nas secções de avaliação do RPS, mas, se integradas à análise científica de um sinal ou risco, uma avaliação clínica de casos cruciais ou ilustrativos (por exemplo, o primeiro caso) de suspeita de agranulocitose com uma substância activa pertencente a uma classe que se sabe estar associada a esta reacção adversa.
Texto do artigo, página 11: 16.1 Subsecção RPS “Resumo de problemas de segurança” O objectivo desta subsecção é fornecer um resumo dos
Texto do artigo, página 11: principais problemas de segurança no início do intervalo abrangido pelo relatório, com base no qual novas informações e avaliações podem ser feitas.
Texto do artigo, página 11: Para produtos com uma especificação de segurança existente, esta secção pode ser a mesma ou derivada do resumo da especificação de segurança actual no início do intervalo abrangido pelo RPS.
Texto do artigo, página 11: Ele deve fornecer as seguintes informações de segurança:
Texto do artigo, página 11: • Principais riscos identificados; • Principais potenciais riscos e • Informação omissa.
Texto do artigo, página 11: Os seguintes factores devem ser considerados ao determinar a importância de cada risco:
Texto do artigo, página 11: • Gravidade médica do risco, incluindo o impacto em doentes individuais; • Sua frequência, previsibilidade, evitabilidade e reversibilidade; • Impacto potencial na saúde pública (frequência; tamanho da população tratada); e • Potencial para evitar o uso de um medicamento com benefício preventivo devido a uma percepção de risco pública desproporcional (por exemplo, vacinas).
Texto do artigo, página 11: Para produtos sem uma especificação de segurança existente, esta secção deve fornecer informações sobre os principais potenciais riscos identificados e as informações ausentes associadas ao uso do produto, com base na experiência pré e pós AIM.
Texto do artigo, página 11: Os principais riscos identificados e potenciais podem incluir, por exemplo:
Texto do artigo, página 11: • Reacções adversas importantes; • Interacções com outros medicamentos; • Interacções com alimentos e outras substâncias; • Erros de medicação; • Efeitos da exposição ocupacional; e • Efeitos de classe farmacológica.
Texto do artigo, página 11: É necessário tomar em consideração se existem lacunas críticas no conhecimento de questões específicas de segurança ou populações que usam o medicamento.
Texto do artigo, página 11: 16.2 Subsecção RPS “Avaliação dos Sinais”
Texto do artigo, página 11: Esta subsecção do RPS deve resumir os resultados das avaliações de todos os sinais de segurança (classificados ou não como importantes) que foram fechados/determinados durante o intervalo abrangido pelo relatório. Um sinal de segurança pode ser fechado porque foi refutado ou porque foi determinado como um risco potencial ou identificado, após a avaliação.
Texto do artigo, página 12: As duas categorias principais a serem incluídas nesta subsecção são:
Texto do artigo, página 12: a) os sinais que, após avaliação, foram refutados como sinais "falsos", com base na decisão do médico e avaliação científica das informações actualmente disponíveis.
Texto do artigo, página 12: b) os sinais que após avaliação foram categorizados como risco potencial ou identificado, incluindo falta de eficácia.
Texto do artigo, página 12: Para ambas as categorias de sinais fechados, deve ser incluída uma descrição concisa de cada avaliação de sinal, a fim de descrever claramente a base sobre a qual o sinal foi refutado ou considerado um risco potencial ou identificado pelo titular de AIM.
Texto do artigo, página 12: Recomenda-se que o nível de detalhe fornecido na descrição da avaliação do sinal reflicta o significado médico do sinal (por exemplo, grave, irreversível, ou que conduz ao aumento da morbidade ou mortalidade), a potencial importância para a saúde pública (por exemplo, uso amplo, frequência, uso fora das recomendações) e a extensão das evidências disponíveis.
Texto do artigo, página 12: De acordo com o especificado, as avaliações de sinais serão incluídas em duas categorias de sinais fechados, podendo ser apresentadas na seguinte ordem:
Texto do artigo, página 12: • Sinais fechados, determinados e refutados. • Sinais fechados que são classificados como riscos potenciais importantes. • Sinais fechados que são classificados como importantes riscos identificados. • Sinais fechados que são riscos potenciais não classificados como importantes. • Sinais fechados que são riscos identificados não classificados como importantes.
Texto do artigo, página 12: Onde aplicável, as avaliações de sinais fechados/certos podem ser apresentadas por indicação ou população.
Texto do artigo, página 12: As descrições das avaliações do sinal podem ser incluídas nesta subsecção do RPS ou em um apêndice.
Texto do artigo, página 12: Cada avaliação deve incluir as seguintes informações, conforme apropriado:
Texto do artigo, página 12: • Fonte ou gatilho do sinal; • Antecedentes relevantes para a avaliação; • Método de avaliação, incluindo fontes de dados, critérios de pesquisa usando a terminologia MedDRA (por exemplo, PTs, HLTs, SOCs etc.) ou consultas padronizadas MedDRA (SMQs) revistas e abordagens analíticas; • Resultados - um resumo e análise crítica dos dados considerados na avaliação do sinal; como parte integrante da avaliação, podendo incluir uma descrição de uma série de casos ou um caso individual (por exemplo, um caso-índice de agranulocitose bem documentada ou síndrome de Stevens Johnson); • Discussão; • Conclusão. As avaliações e conclusões do titular de AIM para sinais refutados devem ser suportadas por dados e claramente apresentadas.
Texto do artigo, página 12: 16.3 Subsecção RPS “Avaliação de riscos e novas informações”
Texto do artigo, página 12: Esta subsecção deve fornecer uma avaliação crítica de novas informações relevantes para riscos previamente reconhecidos que ainda não estão incluídas na subsecção 16.2 (“Avaliação de sinais”). Devem ser incluídas nesta subsecção informações atualizadas sobre um risco previamente reconhecido que não
Texto do artigo, página 12: constituam um sinal. Exemplos incluem informações que confirmam um risco potencial como um risco identificado, ou informações que permitem qualquer outra caracterização adicional de um risco previamente reconhecido.
Texto do artigo, página 12: O foco da (s) avaliação (ões) é sobre novas informações que surgiram durante o período abrangido pelo relatório. A (s) avaliação (ões) deve (m) ser concisa (s) e interpretar o impacto, se houver, da compreensão e caracterização do risco. Quando aplicável, a avaliação servirá de base para uma caracterização actualizada dos riscos potenciais e identificados importantes na subsecção 16.4 do relatório (“Caracterização de riscos”). Recomenda-se que o nível de detalhe da avaliação incluída nesta subsecção seja proporcional à evidência disponível sobre o risco e seu significado médico e relevância para a saúde pública.
Texto do artigo, página 12: A avaliação das novas informações e a actualização de informações ausentes podem ser incluídas nesta subsecção do RPS ou num apêndice. Cada avaliação deve incluir as seguintes informações, conforme apropriado:
Texto do artigo, página 12: • Fonte da nova informação; • Antecedentes relevantes para a avaliação; • Método de avaliação, incluindo fontes de dados, critérios de pesquisa e abordagens analíticas; • Resultados - um resumo e análise crítica dos dados considerados na avaliação de riscos; • Discussão; • Conclusão, incluindo se a avaliação suporta ou não uma atualização da caracterização de qualquer um dos principais riscos potenciais e identificados na subsecção 16.4 (“Caracterização de riscos”)
Texto do artigo, página 12: Qualquer nova informação sobre populações expostas ou dados gerados para tratar de informações anteriormente ausentes deve ser avaliada criticamente nesta subsecção. Adicionalmente, devem ser reconhecidos os problemas e incertezas não solucionadas
Texto do artigo, página 12: 16.4 Subsecção RPS “Caracterização de riscos”
Texto do artigo, página 12: Esta subsecção deve caracterizar os principais riscos potenciais e identificados com base em dados acumulados (ou seja, não restritos ao intervalo abrangido pelo relatório) e descrever as informações omissas.
Texto do artigo, página 12: Dependendo da natureza da fonte de dados, a caracterização do risco pode incluir, quando aplicável:
Texto do artigo, página 12: • Frequência; • Número de casos (numerador) e precisão da estimativa, levando em consideração a fonte dos dados; • Extensão do uso (denominador) expresso como número de doentes, doentes-tempo, etc.,; • Estimativa de risco relativo e precisão de estimativa; • Estimativa de risco absoluto e precisão de estimativa; • Impacto nos doentes individuais (efeitos nos sintomas, qualidade ou quantidade de vida); • Impacto na saúde pública; • Características dos doientes relevantes ao risco (por exemplo, factores inerentes ao doente (idade, gravidez/ lactação, insuficiência hepática/renal, comorbidades relevantes, gravidade da doença, polimorfismo genético); • Dose, via de administração; • Duração do tratamento, período de risco; • Evitabilidade (ou seja, previsibilidade, capacidade de monitorar uma reacção adversa "sentinela" ou marcador de laboratório); • Reversibilidade; • Mecanismo potencial; e • Força da evidência e suas incertezas, incluindo análise de evidência conflitante, se aplicável.
Texto do artigo, página 13: Quando as informações omissas pode constituir um risco importante, elas devem ser incluídas como um problema de segurança. As limitações do banco de dados de segurança (em termos de número de doentes estudados, exposição cumulativa ou uso prolongado, etc.) devem ser discutidas.
Texto do artigo, página 13: Para RPS de produtos com várias indicações, formulações ou vias de administração, onde pode haver diferenças significativas nos riscos potenciais e identificados, pode ser necessário apresentar riscos por indicação, formulação ou via de administração.
Texto do artigo, página 13: Os títulos que podem ser considerados incluem:
Texto do artigo, página 13: • Riscos relacionados à substância activa; • Riscos relacionados a uma formulação específica ou via de administração (incluindo exposição ocupacional); • Riscos relacionados a uma população específica; e • Riscos associados ao uso sem receita médica (para compostos disponíveis como produtos com e sem receita).
Texto do artigo, página 13: 16.5 Subsecção RPS: “Efectividade da minimização de riscos (se aplicável) ”
Texto do artigo, página 13: Actividades de minimização de risco: são intervenções de saúde pública destinadas a impedir a ocorrência de uma reacção adversa a medicamentos associada à exposição a um medicamento ou a reduzir sua severidade, caso ocorram.
Texto do artigo, página 13: O objectivo de uma actividade de minimização de risco é reduzir a probabilidade ou severidade de uma reacção adversa ao medicamento. As actividades de minimização de risco podem consistir em:
Texto do artigo, página 13: • Minimização de risco de rotina (por exemplo, rotulagem do produto) ou; • Actividades adicionais de minimização de risco (por exemplo, Comunicação directa ao profissional de saúde/materiais educacionais).
Texto do artigo, página 13: O RPS deve conter os resultados de avaliações da eficácia das actividades de minimização de riscos relevantes para a avaliação de risco-benefício.
Texto do artigo, página 13: Informações relevantes sobre a eficácia e/ou limitações de actividades específicas de minimização de riscos para riscos importantes identificados que surgiram durante o intervalo abrangido pelo relatório devem ser resumidas nesta subsecção do RPS.
Texto do artigo, página 13: As intuições sobre a eficácia das actividades de minimização de risco em qualquer país ou região que possam ter utilidade em outros países ou regiões são de particular interesse. As informações podem ser resumidas por região, se aplicável e relevante. Sempre que exigido relatar num RPS, devem ser fornecidos no apêndice regional do RPS (consulte a secção 5.), os resultados das avaliações que se referem a uma região individual durante o intervalo abrangido pelo relatório,
Texto do artigo, página 13: 17. Avaliação de Benefícios
Texto do artigo, página 13: As subsecções 17.1 do RPS ("Informações importantes sobre a eficácia e a eficácia da linha de base") e 17.2 ("Informações recém-identificadas sobre eficácia e efectividade") fornecem as informações da linha de base e dos benefícios recentemente identificados que suportam a caracterização do benefício descrito
Texto do artigo, página 13: na subsecção 17.3 ("Caracterização dos benefícios ”) que, por sua vez, apoia a avaliação risco-benefício na secção 18 (“ Análise risco-benefício integrada para indicações autorizadas”).
Texto do artigo, página 13: 17.1 Subsecção RPS “Informações importantes sobre eficácia e eficácia da linha de base”
Texto do artigo, página 13: Esta subsecção do RPS resume informações sobre a eficácia e a efectividade do medicamento no início do intervalo de notificação do relatório e fornece a base para a avaliação
Texto do artigo, página 13: dos benefícios. Esta informação deve referir-se à indicações autorizadas do medicamento listadas na informação de referência do medicamento.
Texto do artigo, página 13: Para medicamentos com múltiplas indicações, populações e/ou vias de administração, o benefício deve ser caracterizado separadamente por esses factores, quando relevante.
Texto do artigo, página 13: O nível de detalhe fornecido nesta subsecção deve ser suficiente para apoiar a caracterização do benefício na subsecção 17 do RPS ("Caracterização dos benefícios") e a avaliação de risco-benefício na secção 18 ("Análise risco-benefício integrada para indicações autorizadas ”).
Texto do artigo, página 13: 17.2 Subsecção RPS “Informações recentemente identificadas sobre eficácia e efectividade”
Texto do artigo, página 13: Para alguns produtos podem estar disponíveis, durante o intervalo abrangido pelo relatório, informações adicionais sobre eficácia ou efectividade nas indicações autorizadas. Tais informações devem ser apresentadas nesta subsecção do RPS. Se disponíveis, novas informações sobre eficácia e efectividade em condições de uso real para indicações autorizadas, também devem ser descritas nesta subsecção, Novas informações sobre eficácia e efectividade em usos diferentes das indicações autorizadas não devem ser incluídas, a menos que sejam relevantes para a avaliação de risco-benefício nas indicações autorizadas. Informações sobre indicações recém-autorizadas durante o intervalo abrangido pelo relatório também devem ser incluídas nesta subsecção. O nível de detalhe fornecido nesta secção deve ser suficiente para suportar a caracterização do benefício na subsecção 17.3 (“Caracterização dos benefícios”) e a avaliação de risco-benefício na secção 18 (“Análise integrada de riscobenefício para indicações autorizadas”).
Texto do artigo, página 13: Nesta subsecção, atenção especial deve ser dada às vacinas, agentes anti-infecciosos ou outros medicamentos cujas alterações no ambiente terapêutico podem afectar a eficácia/efictividade ao longo do tempo.
Texto do artigo, página 13: 17.3 Subsecção RPS “Caracterização de benefícios”
Texto do artigo, página 13: Esta subsecção integra as informações sobre os benefícios de base e as novas informações de benefícios que surgiram durante o intervalo abrangido pelo relatório, para indicações autorizadas.
Texto do artigo, página 13: O nível de detalhe fornecido nesta subsecção deve ser suficiente para suportar a análise do risco-benefício na secção 18 (“Análise risco-benefício integrada para indicações autorizadas”).
Texto do artigo, página 13: Quando não houver novos dados relevantes de benefícios, esta subsecção deve fornecer uma caracterização das informações na subsecção 17.1 (“Informações importantes sobre a linha de base sobre eficácia e efectividade”).
Texto do artigo, página 13: Quando houver novas informações de benefícios positivos e nenhuma alteração significativa no perfil de risco nesse intervalo de relatório, a integração da linha de base e das novas informações nesta subsecção deve ser sucinta.
Texto do artigo, página 13: Esta subsecção deve fornecer uma avaliação concisa, porém crítica, dos pontos fortes e limitações das evidências sobre eficácia e efectividade, considerando, sempre que disponível, o seguinte:
Texto do artigo, página 13: • Uma breve descrição da força da evidência do benefício, considerando o comparador, tamanho do efeito, rigor estatístico, pontos fortes e deficiências metodológicas e consistência das constatações nos ensaios/estudos; • Novas informações que desafiam a validade de um resultado, se usado; • Relevância clínica do tamanho do efeito; • Generalização da resposta ao tratamento na população indicada de doentes (por exemplo, informações que demonstram falta de efeito do tratamento numa subpopulação);
Texto do artigo, página 14: • Adequação da caracterização da dose-resposta; • Duração do efeito; • Eficácia comparativa e • Determinação da extensão em que os resultados de eficácia dos ensaios clínicos são generalizáveis para as populações de doentes tratados na prática médica.
Texto do artigo, página 14: 18. Análise Risco-Benefício Integrada para Indicações Autorizadas
Texto do artigo, página 14: O titular de AIM deve fornecer, nesta secção do RPS, uma avaliação geral dos benefícios e riscos do medicamento utilizado na prática clínica. Enquanto as subsecções 16.4 (“Caracterização de riscos”) e 17.3 (“Caracterização de benefícios”) apresentam os riscos e benefícios, esta secção deve fornecer uma análise crítica e integração das principais informações das secções anteriores e não deve simplesmente duplicar a caracterização dos benefícios e dos riscos apresentados nas subsecções mencionadas anteriormente.
Texto do artigo, página 14: 18.1 Subsecção RPS “Contexto risco-benefício - necessidade médica e alternativas importantes”
Texto do artigo, página 14: Esta subsecção do RPS deve fornecer uma breve descrição da necessidade médica do medicamento nas indicações autorizadas e resumo das alternativas (médicas, cirúrgicas ou outras; incluindo ausência de tratamento).
Texto do artigo, página 14: 18.2 Subsecção RPS “Avaliação da análise benefício-risco” A relação risco-benefício é específica para uma indicação e
Texto do artigo, página 14: população. Portanto, para produtos autorizados para mais do que uma indicação, os resultados risco-benefício devem ser avaliados e apresentados por cada indicação individualmente. Se houver diferenças importantes na relação risco-benefício entre populações dentro de uma indicação, a avaliação risco-benefício deve ser apresentada por população, se possível.
Texto do artigo, página 14: A avaliação risco-benefício deve ser apresentada e discutida de maneira a facilitar a comparação de benefícios e riscos e deve contemplar os seguintes aspectos:
Texto do artigo, página 14: • Especificação de todos os riscos e benefícios considerados na avaliação. Considerando que as secções e subsecções anteriores devem incluir todas as informações importantes sobre riscos e benefícios, nem todos os benefícios e riscos contribuem de maneira importante para a avaliação risco-benefício geral; o que leva a concluir que os principais benefícios e riscos considerados na avaliação devem ser especificados. As principais informações apresentadas nas secções e subsecções de benefícios e riscos anteriores devem ser transportadas para integração na avaliação de risco-benefício. • O contexto de uso do medicamento: a condição a ser tratada, prevenida ou diagnosticada; sua severidade e seriedade; e a população a ser tratada (relativamente saudável; doença crónica, condições raras). • Com relação aos principais benefícios, deve ser considerada a sua natureza, importância clínica, duração e generalização, bem como evidências de eficácia em não respondedores a outras terapias e tratamentos alternativos. Devem ser também considerados o tamanho do efeito, os elementos individuais de benefício, (por exemplo, terapias para artrite reumatóide: redução dos sintomas e inibição da progressão radiográfica do dano articular), caso existam. • Com relação ao risco, deve ser considerada a sua importância clínica (por exemplo, natureza da toxicidade, gravidade, frequência, previsibilidade,
Texto do artigo, página 14: prevenibilidade, reversibilidade, impacto nos doentes) e origem, isto é: se surgiu de ensaios clínicos em indicações ou populações não autorizadas, uso off label, ou uso indevido. • Os pontos fortes, fracos e incertezas da evidência devem ser considerados ao formular a avaliação benefíciorisco. Deve ser descrito como as incertezas nos benefícios e riscos afectam a avaliação e discutidas as limitações da avaliação. Deve ser fornecida uma explicação clara da metodologia e do raciocínio usado para desenvolver a avaliação risco-benefício; • As premissas, considerações e decisões ou ponderações que apoiam as conclusões da avaliação risco-benefício devem ser claras. • Deve ser incluído, um resumo dos métodos, se for fornecida uma avaliação quantitativa ou semiquantitativa formal do risco -benefício. • Considerações económicas (por exemplo, custoefectividade) não devem ser consideradas na avaliação risco -benefício.
Texto do artigo, página 14: Quando houver novas informações importantes ou se tiver sido solicitado de forma ad hoc um RPS, uma análise detalhada do benefício será feita com base em dados acumulados. Por outro lado, se tiver pouca informação nova gerada durante o intervalo abrangido pelo relatório, o foco principal da avaliação riscobenefício pode consistir na avaliação dos dados de segurança actualizados nesse intervalo.
Texto do artigo, página 14: 19. Conclusões e Acções
Texto do artigo, página 14: O RPS deve concluir quais implicações que qualquer informação nova possui, que tenha surgido durante o intervalo abrangido pelo relatório em termos da avaliação geral do riscobenefício, para cada indicação autorizada, bem como para os subgrupos relevantes, se apropriado.
Texto do artigo, página 14: Com base na avaliação dos dados de segurança acumulados e na análise risco-benefício, o detentor da AIM deve avaliar a necessidade de alterações nas informações de referência do produto e propor alterações conforme apropriado.
Texto do artigo, página 14: Além disso, e conforme aplicável, as conclusões devem incluir propostas preliminares para optimizar ou avaliar melhor a relação risco-benefício para discussão posterior com a ANARME, IP. Isso pode incluir propostas para actividades adicionais de minimização de risco.
Texto do artigo, página 14: Para produtos com plano de Farmacovigilância ou gestão de risco, as propostas também devem ser consideradas para incorporação no plano de Farmacovigilância e/ou plano de minimização de risco, conforme apropriado.
Texto do artigo, página 14: Com base na avaliação dos dados acumulados de segurança e na análise de risco-benefício, o titular da AIM, para o produto para o qual o RPS é submetido, deve incluir nas conclusões, a necessidade de alterações e/ou acções, incluindo implicações no resumo aprovado das características do produto (RCM).
Texto do artigo, página 14: As alterações propostas nas informações de produto de referência devem ser descritas nesta secção do RPS.
Texto do artigo, página 14: O apêndice regional deve incluir propostas de informações sobre o produto (RCM e folheto informativo), juntamente com informações sobre alterações em curso, quando aplicável.
Texto do artigo, página 14: Abreviaturas RAM – Reacção Adversa aos Medicamentos AIM – Autorização de Introdução no Mercado DIBD - Development International Birth Date - data de
Texto do artigo, página 14: nascimento internacional do desenvolvimento -)
Texto do artigo, página 14: GVP - Guideline on Good Pharmacovigilance Practices - Boas Práticas de Farmacovigilância.
Texto do artigo, página 15: ICH - International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use - Conselho Internacional de Harmonização de Requisitos Técnicos para Produtos Farmacêuticos para Uso Humano
Texto do artigo, página 15: ICSR - Individual Case Safety Report - Relatórios de
Texto do artigo, página 15: Segurança de Casos Individuais) MedDRA – Medical Dictionary for Regulatory Activities OMS – Organização Mundial da Saúde PBRER - Periodic benefit-risk evaluation report - Relatório
Texto do artigo, página 15: Periódico de Avaliação Benefício-Risco RAM – Reacção Adversa a Medicamentos RCM – Resumo das Características do Medicamento RPS – Relatórios Periódicos de Segurança
Texto do artigo, página 15: Bibliografia
Texto do artigo, página 15: • Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VII – Periodic safety update report (Rev 1). EMA/816292/2011. 2013. • Diploma ministerial nº 53/2010 de 23 de Março: Sistema Nacinal de Farmacovigilancia de Mocambique. • Rede Pan-Americana de Harmonização da Regulamentação Farmaêutica-OMS. Boas práticas de farmacovigilância para as Américas. Washington. 2011. • European Medicines Agency. ICH guideline E2C (R2) on periodic benefit-risk evaluation report (PBRER). 2013. • ANVISA. Diretrizes para o Gerenciamento do Risco em Farmacovigilância. 2008.
Texto do artigo, página 15: Glossário
Texto do artigo, página 15: Abuso de medicamentos, vacinas, produtos biológicos e de saúde para uso humano: a utilização intencional e excessiva, persistente ou esporádica, de medicamentos, vacinas, produtos biológicos e de saúde, associada a consequências físicas ou psicológicas lesivas;
Texto do artigo, página 15: Alertas: Instrumentos de divulgação de informação urgente de segurança ou qualidade que obriga à implementação urgente de medidas;
Texto do artigo, página 15: Autorização de introdução no mercado: processo regulamentar através do qual um medicamento é analisado nas vertentes relativas à qualidade, à eficácia e à segurança, culminando com a autorização de comercialização do mesmo, de acordo com os termos aprovados;
Texto do artigo, página 15: Avaliação benefício/risco: avaliação dos efeitos terapêuticos de medicamento, vacinas, produtos biológicos e de saúde, face aos riscos no que toca à saúde dos doentes ou à saúde pública e relacionados com a segurança, qualidade e eficácia dos mesmos;
Texto do artigo, página 15: Avaliação do risco: é o processo complexo de determinar o significado ou valor dos perigos identificados e estimar os riscos para aqueles interessados ou afectados pelo processo;
Texto do artigo, página 15: Centro Nacional de Farmacovigilância: é o serviço responsável pelas actividades de Farmacovigilância da ANARME.
Texto do artigo, página 15: Erros de medicação: qualquer erro não intencional que ocorra na prescrição, dispensa ou administração de um medicamento que resulta ou pode resultar em danos para o doente;
Texto do artigo, página 15: Farmacovigilância: é a ciência e actividades relacionadas com a detecção, avaliação, compreensão e prevenção das reacções adversa ou qualquer outro problema relacionado com medicamentos, vacinas e produtos biológicos.
Texto do artigo, página 15: Ficha de notificação de reacção adversa: formulário para a notificação de suspeita de reacções adversas a medicamentos, vacinas ou outros produtos biológicos, distribuído pelos órgãos competentes em matéria de Farmacovigilância, aos profissionais de saúde;
Texto do artigo, página 15: Gestão do Risco: é um conjunto de actividades e intervenção de Farmacovigilância desenhadas para identificar, caracterizar, prevenir ou minimizar os riscos relacionados com um medicamento incluindo a avaliação da eficácia dessas intervenções.
Texto do artigo, página 15: Indicador: característica medida (ou conjunto de características) de um fenómeno, de acordo com uma fórmula específica que avalia a sua evolução. Os indicadores estão relacionados com objectivos.
Texto do artigo, página 15: Mau uso: referente a situações em que o medicamento, vacinas, produtos biológicos de saúde para uso humano, é utilizado fora do âmbito da informação autorizada, de forma intencional e inapropriada;
Texto do artigo, página 15: Medicamento: toda a substância contida num produto farmacêutico empregue para modificar ou explorar sistemas fisiológicos ou estados patológicos, em benefício da pessoa a quem administra;
Texto do artigo, página 15: Medicamento genérico: são medicamentos cuja eficácia, segurança e qualidade já foram comprovadas e são essencialmente similares aos medicamentos de referência, contendo os mesmos princípios activos, sob as mesmas características farmacocinéticas e farmacodinâmicas e a mesma dosagem do medicamento cuja patente ou outro direito de exclusividade já expirou e que, por isso, pode ser produzido livremente. Para o efeito de registo, comercialização e utilização, o medicamento genérico é designado pela Denominação Comum Internacional (DCI) recomendada pela OMS, seguida ou não do nome do fabricante; para fins terapêuticos;
Texto do artigo, página 15: Notificação: comunicação de casos de suspeitas de reacções adversas ou de problemas relacionados com medicamentos, vacinas, produtos biológicos e de saúde para uso humano pelos profissionais de saúde e titulares de AIM;
Texto do artigo, página 15: Plano de gestão de risco: uma descrição detalhada do sistema de gestão do risco de um medicamento;
Texto do artigo, página 15: Produtos biológicos: produtos de origem animal ou mesmo de origem humana, utilizados com fins terapêuticos ou preventivos, no estado natural ou depois de uma manipulação biológica;
Texto do artigo, página 15: Produtos de saúde: todos os artigos médicos e substâncias usadas nos cuidados curativos, paliativos, nutritivos, sanitários e estéticos que influenciam directa ou indirectamente no bem-estar do indivíduo;
Texto do artigo, página 15: Profissionais de saúde: pessoas habilitadas a prescrever, dispensar, administrar medicamentos, vacinas, produtos biológicos de saúde para uso humano, ou a prestar cuidados de saúde;
Texto do artigo, página 15: Reacção adversa: é uma resposta que seja nociva e não desejada e que ocorre em doses normalmente usadas na prática clínica;
Texto do artigo, página 15: Reacção adversa grave: qualquer reacção adversa que conduza à morte, ponha a vida em perigo, requeira a hospitalização, conduza a incapacidade persistente ou significativa, resulte em anomalia congénita ou seja considerado clinicamente importante;
Texto do artigo, página 15: Reacção adversa inesperada: qualquer reacção adversa cuja, natureza, gravidade, intensidade ou consequência seja, incompatível com os dados constantes do resumo das características do medicamento, vacinas, produtos biológicos e de saúde para uso humano.
Texto do artigo, página 15: Relatório periódico de segurança: a comunicação periódica e actualizada da informação de segurança disponível a nível mundial referente a cada medicamento, acompanhada da avaliação científica dos riscos e benefícios dos mesmos.
Texto do artigo, página 15: Risco: É a probabilidade de um medicamento ocasionar um prejuízo, que normalmente é expresso como uma percentagem ou uma razão, a probabilidade de um sucesso.
Texto do artigo, página 16: Sinal: informação notificada que tenha uma possível relação de causalidade entre um evento adverso e um medicamento, uma relação desconhecida ou incompletamente documentada previamente.
Texto do artigo, página 16: Sistema Nacional de Farmacovigilância: estrutura descentralizada que integra as actividades de recolha e elaboração da informação sobre reacções adversas a medicamentos, vacinas, produtos biológicos e de saúde para saúde, coordenadas pela ANARME;
Texto do artigo, página 16: Sistema de Notificação Espontânea: método em Farmacovigilância baseado na comunicação, recolha e avaliação de notificações de suspeitas de reacção adversa a medicamento, vacinas, produtos biológicos e de saúde para uso humano, realizadas por um profissional de saúde, incluindo as derivadas da dependência a medicamento, vacinas, produtos biológicos e de saúde para uso humano abuso e mau uso de medicamento, vacinas, produtos biológicos e de saúde para uso humano;
Texto do artigo, página 16: Titular de AIM: Entidade responsável pela introdução de medicamentos, vacinas, produtos biológicos e de saúde de uso humano no mercado nacional, este pode ser fabricante ou pessoa por ele designada para o efeito.
Texto do artigo, página 16: Resolução n.º 5/2023
Texto do artigo, página 16: de 8 de Novembro
Texto do artigo, página 16: Havendo necessidade de aprovar as Directrizes de Boas Práticas Clínicas, para os Ensaios Clínicos com medicamentos, vacinas, produtos biológicos e de saúde para o uso humano em Moçambique, harmonizados com os padrões científicos internacionalmente aceites, de modo a salvaguardar os direitos, o bem estar e a integridade física e psíquica dos sujeitos envolvidos, conforme estabelecido na Declaração de Helsínquia, ao abrigo do artigo 2 e 37 do Decreto n.º 17/2023, de 27 de Abril, determino:
Número ou marcador, página 16: Artigo 1. É aprovada a Directriz de Boas Práticas Clínicas para Ensaios Clínicos e pesquisa biomédica, anexa a presente Resolução e que dele faz parte integrante.
Número ou marcador, página 16: Art. 2. As dúvidas resultantes da aplicação e interpretação da presente Resolução são resolvidas pelo Despacho do Presidente da ANARME,IP.
Número ou marcador, página 16: Art. 3. A presente Resolução entra em vigor na data da sua
Texto do artigo, página 16: publicação.
Texto do artigo, página 16: Maputo, aos 23 de Maio de 2023. – Presidente do Conselho de Administração, Tânia Vuyeya Sitoie.
Texto do artigo, página 16: Directriz de Boas Práticas Clínicas
Número ou marcador, página 16: 1. Introdução

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