Decreto n.º 29/2019

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Decreto n.º 29/2019

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Texto do artigo · p. 24 1. Os métodos de esterilização por gases ou fumegantes somente devem ser usados quando não houver nenhum outro método disponível;

Texto do artigo · p. 24 2. Vários gases e fumegantes podem ser usados para esterilização (ex. óxido de etileno, vapores de peróxido de hidrogénio);

Texto do artigo · p. 24 3. O óxido de etileno deve ser utilizado somente quando nenhum outro método for aplicável;

Texto do artigo · p. 24 4. Durante a validação do processo deve ser comprovado que não há efeitos nocivos para o produto e que o tempo de ventilação é suficiente para que os resíduos do gás e dos produtos reactivos estejam abaixo do limite definido como aceitável para o produto. Estes limites devem ser incorporados às especificações;

Texto do artigo · p. 24 5. Deve ser assegurado o contacto directo entre o gás e os microrganismos;

Texto do artigo · p. 24 6. Precauções devem ser adoptadas para evitar a presença de organismos que possam estar contidos em materiais tais como cristais ou proteínas secas;

Texto do artigo · p. 24 7. A natureza e a quantidade dos materiais de embalagem podem afectar significativamente o processo;

Texto do artigo · p. 24 8. Antes de serem submetidos à acção do gás, os materiais devem alcançar e manter o equilíbrio com a temperatura e a umidade exigidas pelo processo;

Texto do artigo · p. 24 9. O tempo utilizado nesse processo deve ser considerado, de modo a minimizar o tempo anterior à esterilização.

Texto do artigo · p. 24 10. Cada ciclo de esterilização deve ser monitorizado com indicadores biológicos adequados, em número apropriado, distribuídos por toda a carga;

Texto do artigo · p. 24 11. Os registos devem fazer parte da documentação do lote;

Texto do artigo · p. 24 12. Os indicadores biológicos devem ser conservados e utilizados conforme as instruções do fabricante e seu desempenho deve ser conferido por meio de controlos positivos;

Texto do artigo · p. 24 13. Para cada ciclo de esterilização devem ser mantidos registos de duração do ciclo de esterilização, da pressão, da temperatura e da humidade dentro da câmara durante o processo e da concentração do gás utilizado;

Texto do artigo · p. 24 14. A pressão e a temperatura devem ser registadas em gráfico durante todo o ciclo,

Texto do artigo · p. 24 15. Os registos devem fazer parte da documentação do lote;

Texto do artigo · p. 24 16. Após a esterilização, a carga deve ser armazenada de forma controlada, sob condições de ventilação, para que o gás residual e os produtos reactivos presentes decaiam a níveis aceitáveis.

Texto do artigo · p. 24 17. Este processo deve ser validado; J.A.VI Processo Asséptico e Esterilização por Filtração

Texto do artigo · p. 24 1. O processo asséptico deve manter a esterilidade de um produto que é preparado a partir de componentes, os quais foram esterilizados por um dos métodos anteriormente mencionados;

Texto do artigo · p. 24 2. As condições de operação devem prevenir a contaminação microbiana;

Texto do artigo · p. 24 3. Durante o processo asséptico deve ser dada atenção especial aos seguintes itens, de forma a manter a esterilidade dos componentes e produtos:

Texto do artigo · p. 24 a) O ambiente;

Texto do artigo · p. 24 b) O pessoal;

Texto do artigo · p. 24 c) As superfícies críticas;

Texto do artigo · p. 24 d) Os procedimentos de esterilização e de transferência de recipientes/tampas;

Texto do artigo · p. 24 e) O período máximo de armazenamento do produto antes do enchimento; e

Texto do artigo · p. 24 f) O filtro esterilizante.

Texto do artigo · p. 24 4. Determinadas soluções e líquidos, que não podem ser

Texto do artigo · p. 24 esterilizados em seus recipientes finais, podem ser filtrados para recipientes previamente esterilizados, através de filtros previamente esterilizados (de acordo com recomendações do

Texto do artigo · p. 25 fabricante), com especificação de tamanho de poro de 0,2 µm (ou menor), sendo fundamental que esse possua documentação comprovando que foi adequadamente submetido a desafio bacteriológico;

Texto do artigo · p. 25 5. Os filtros podem remover bactérias e fungos, mas podem permitir a passagem de certos organismos diminutos (ex.: micoplasmas). O filtro deve ser validado para comprovar que efectivamente esteriliza o produto nas condições reais de processo, sem causar alterações prejudiciais em sua composição;

Texto do artigo · p. 25 6. Devido aos potenciais riscos adicionais do método de filtração quando comparado com outros processos de esterilização, é recomendável a utilização de filtros esterilizantes redundantes (dois filtros em série) ou um filtro esterilizante adicional imediatamente antes do enchimento;

Texto do artigo · p. 25 7. Os filtros esterilizantes podem ser de camada simples ou dupla;

Texto do artigo · p. 25 8. A filtração esterilizante final deve ser realizada o mais próximo possível do ponto de enchimento;

Texto do artigo · p. 25 9. Não devem ser utilizados filtros que soltem fibras;

Texto do artigo · p. 25 10. A utilização de filtros de amianto deve ser absolutamente excluída;

Texto do artigo · p. 25 11. A integridade do filtro deve ser conferida por um método apropriado, tais como o ensaio de ponto de bolha, fluxo difusivo ou teste de retenção/declínio de pressão, imediatamente após o uso. Recomenda-se também a realização do teste de integridade do filtro antes do uso;

Texto do artigo · p. 25 12. Os parâmetros para o teste de integridade (líquido molhante, gás teste, pressão de teste, temperatura do teste, critério de aprovação etc.) para cada filtro esterilizante específico devem ser descritos em procedimento. Estes parâmetros devem estar correlacionados com o teste de desafio bacteriológico realizado previamente e essa correlação deve estar documentada;

Texto do artigo · p. 25 13. Caso seja utilizado o próprio produto como líquido molhante, o estudo de desenvolvimento dos parâmetros de teste de integridade deve estar documentado;

Texto do artigo · p. 25 14. A integridade dos filtros críticos deve ser confirmada após o uso. São considerados filtros críticos todos aqueles destinados a filtrar fluído que entram em contacto directo com o produto (por exemplo, filtros de gases, de ar, filtros de respiro de tanques). Recomenda-se também a realização do teste de integridade desses filtros antes do uso;

Texto do artigo · p. 25 15. A integridade dos outros filtros esterilizantes deve ser confirmada em intervalos apropriados;

Texto do artigo · p. 25 16. Deve-se considerar um maior rigor na monitorização da integridade dos filtros nos processos que envolvem condições drásticas, como por exemplo, a circulação de ar em alta temperatura.

Texto do artigo · p. 25 17. O tempo de filtração bem como todas as outras condições operacionais tais como temperatura, diferenciais de pressão, volume de lote, características físico-químicas do produto etc. devem ter sido considerados na validação da filtração esterilizante;

Texto do artigo · p. 25 18. Quaisquer diferenças significativas no processo em relação aos parâmetros considerados na validação devem ser registadas e investigadas;

Texto do artigo · p. 25 19. Os resultados destas verificações devem ser anotados na documentação do lote;

Texto do artigo · p. 25 20. O mesmo filtro não deve ser utilizado por mais que um dia de trabalho, a menos que tal uso tenha sido validado;

Texto do artigo · p. 25 21. O filtro não deve afectar o produto, removendo seus

Texto do artigo · p. 25 ingredientes ou acrescentando outras substâncias.

Texto do artigo · p. 25 PARTE II A. Pessoal

Texto do artigo · p. 25 1. Somente o número mínimo requerido de pessoas deve estar presente nas áreas limpas; isto é particularmente importante durante os processos assépticos. Se possível, as inspecções e os controlos devem ser realizados do lado de fora dessas áreas;

Texto do artigo · p. 25 2. Todo pessoal (inclusive de limpeza e de manutenção) que desenvolva actividades nessas áreas deve receber treinamento inicial e regular em disciplinas relevantes à produção de produtos estéreis, incluindo referência a questões de higiene pessoal, conceitos básicos de microbiologia e procedimentos para a correcta paramentação em áreas limpas;

Texto do artigo · p. 25 3. Caso seja necessário o ingresso nessas áreas de pessoas que não tenham recebido treinamento, devem ser tomados cuidados específicos quanto à supervisão das mesmas;

Texto do artigo · p. 25 4. Os funcionários que estiverem participando de actividades relacionadas à produção de produtos em substrato de tecido animal ou de culturas de microrganismos diferentes daqueles utilizados no processo de fabrico em curso, não devem entrar nas áreas de produção de produtos estéreis, a menos que sejam aplicados procedimentos de descontaminação previamente estabelecidos;

Texto do artigo · p. 25 5. A adopção de altos padrões de higiene pessoal e de limpeza é essencial. As pessoas envolvidas no fabrico de medicamentos devem ser instruídas para comunicar a seu superior qualquer alteração de sua condição de saúde, que possa contribuir na disseminação de contaminantes;

Texto do artigo · p. 25 6. É recomendável a realização de exames periódicos de saúde;

Texto do artigo · p. 25 7. As acções a serem tomadas com relação às pessoas que possam estar introduzindo riscos microbiológicos indevidos devem ser tomadas por pessoal competente designado para tal;

Texto do artigo · p. 25 8. As roupas de uso pessoal não devem ser trazidas para dentro das áreas limpas;

Texto do artigo · p. 25 9. As pessoas que entrarem nos vestiários destas áreas já devem estar com os uniformes padrão da fábrica;

Texto do artigo · p. 25 10. Os processos de troca de roupa e de higienização devem seguir procedimentos escritos, elaborados para minimizar a contaminação da área limpa de paramentação ou a introdução de contaminantes nas áreas limpas;

Texto do artigo · p. 25 11. Os relógios de pulso e as jóias não devem ser usados nas áreas limpas, bem como produtos cosméticos que possam desprender partículas;

Texto do artigo · p. 25 12. As roupas utilizadas devem ser apropriadas ao processo e

Texto do artigo · p. 25 à classificação da área limpa onde o pessoal estiver trabalhando, devendo ser observado:

Texto do artigo · p. 25 a) Grau D: o cabelo, a barba e o bigode devem estar cobertos. Devem ser usados vestuários protectores e sapatos fechados próprios para a área ou protectores de calçados. Medidas apropriadas devem ser tomadas a fim de evitar qualquer contaminação proveniente das áreas externas;

Texto do artigo · p. 25 b) Grau C: o cabelo, a barba e o bigode devem estar cobertos. Devem ser usados vestuários apropriados, amarrados no pulso e com gola alta. A roupa não pode soltar fibras ou partículas. Além disso, devem ser usados sapatos fechados próprios para a área ou protectores de calçados;

Texto do artigo · p. 25 c) Graus A/B: deve ser utilizado capuz que cubra totalmente o cabelo, a barba e o bigode; sua borda inferior deve ser colocada para dentro do vestuário. Deve ser utilizada máscara de rosto, a fim de evitar que sejam espalhadas gotas de suor. Devem ser usadas luvas esterilizadas de borracha, sem pó, além de botas desinfectadas ou esterilizadas. As barras da calça devem ser colocadas

Texto do artigo · p. 26 para dentro das botas, assim como as mangas colocadas para dentro das luvas. A roupa protectora não deve soltar nenhuma fibra ou partícula e deve reter as partículas libertadas pelo corpo de quem a esteja utilizando;

Texto do artigo · p. 26 13. As roupas de uso pessoal não devem ser trazidas para as áreas de paramentação que dão acesso às áreas de graus B e C;

Texto do artigo · p. 26 14. Todos os funcionários que estiverem trabalhando em salas de grau A e B devem receber roupas limpas e esterilizadas a cada sessão de trabalho;

Texto do artigo · p. 26 15. As luvas devem ser regulamente desinfectadas durante as operações, assim como as máscaras e luvas trocadas a cada sessão de trabalho;

Texto do artigo · p. 26 16. As roupas utilizadas nas áreas limpas devem ser lavadas ou limpas, de forma a evitar a libertação de contaminantes nas áreas onde vão ser utilizadas;

Texto do artigo · p. 26 17. É recomendável contar com uma lavandaria destinada exclusivamente para este tipo de roupa;

Texto do artigo · p. 26 18. Roupas danificadas pelo uso podem aumentar o risco de libertação de partículas;

Texto do artigo · p. 26 19. As operações de limpeza e esterilização das roupas devem seguir os Procedimentos Operacionais Padrão – POPs;

Texto do artigo · p. 26 20. O uso de vestuários descartáveis pode ser necessário; B. Instalações

Texto do artigo · p. 26 1. Todas as instalações, sempre que possível, devem ser projectadas de modo a evitar a entrada desnecessária do pessoal de supervisão e de controlo;

Texto do artigo · p. 26 2. As áreas de grau B devem ser projectadas de forma tal que todas as operações possam ser observadas do lado de fora;

Texto do artigo · p. 26 3. Nas áreas limpas, todas as superfícies expostas devem ser lisas, impermeáveis, a fim de minimizar o acúmulo ou a libertação de partículas ou microrganismos, permitindo a aplicação repetida de agentes de limpeza e desinfectantes, quando for o caso;

Texto do artigo · p. 26 4. Para reduzir o acúmulo de poeira e facilitar a limpeza, nas áreas limpas não devem existir superfícies que não possam ser limpas;

Texto do artigo · p. 26 5. As instalações devem ter o mínimo de saliências, prateleiras, armários e equipamentos;

Texto do artigo · p. 26 6. As portas devem ser projectadas de forma a evitar a existência de superfícies que não possam ser limpas; as portas corrediças não devem ser utilizadas;

Texto do artigo · p. 26 7. Os forros devem ser selados de forma que seja evitada a contaminação proveniente do espaço acima deles;

Texto do artigo · p. 26 8. As tubulações, ductos e outras utilidades devem ser instalados de forma que não criem espaços de difícil limpeza;

Texto do artigo · p. 26 9. As pias e os ralos, sempre que possível, devem ser evitados e não devem existir nas áreas A/B onde estiverem sendo realizadas operações assépticas;

Texto do artigo · p. 26 10. Quando precisarem ser instalados, devem ser projectados, localizados e mantidos de modo a minimizarem os riscos de contaminação microbiana, devem conter sifões eficientes, fáceis de serem limpos e que sejam adequados para evitar refluxo de ar e líquidos;

Texto do artigo · p. 26 11. As valetas, caso presentes, devem ser abertas, de fácil limpeza e estar conectadas a ralos externos, de modo que a introdução de contaminantes microbianos seja evitada;

Texto do artigo · p. 26 12. Os vestiários das áreas limpas devem ser projectados sob a forma de antecâmaras fechadas e utilizados de modo a permitir a separação de diferentes estágios de troca de roupa, minimizando assim, a contaminação microbiana e de partículas oriundas das roupas protectoras;

Texto do artigo · p. 26 13. Os vestiários devem ser insuflados de modo efectivo, com

Texto do artigo · p. 26 ar filtrado;

Texto do artigo · p. 26 14. A utilização de vestiários separados de entrada e de saída das áreas limpas pode ser necessária em algumas ocasiões;

Texto do artigo · p. 26 15. As instalações destinadas à higienização das mãos devem ser localizadas somente nos vestiários, nunca nos lugares onde se efectuam operações assépticas;

Texto do artigo · p. 26 16. As duas portas de antecâmaras não podem estar simultaneamente abertas, devendo haver um sistema que impeça que tal facto ocorra;

Texto do artigo · p. 26 17. Deve existir um sistema de alarme, sonoro e/ou visual que alerte para a situação indicada;

Texto do artigo · p. 26 18. As áreas limpas devem ter um sistema de ventilação que insufle ar filtrado e que mantenha uma pressão positiva das áreas em relação às zonas circundantes;

Texto do artigo · p. 26 19. A ventilação deve ser eficiente e adequada às condições exigidas;

Texto do artigo · p. 26 20. As salas adjacentes de diferentes graus devem possuir uma pressão diferencial de aproximadamente 10 -15 pascais (valor de referência);

Texto do artigo · p. 26 21. Especial atenção deve ser dada às zonas de maior risco, onde o ar filtrado entra em contacto com os produtos e os componentes limpos;

Texto do artigo · p. 26 22. Pode ser necessário que as diversas recomendações relativas ao suprimento de ar e aos diferenciais de pressão sejam modificadas no caso de ser necessária a contenção de materiais patogénicos, altamente tóxicos, radioactivos ou materiais com vírus vivos ou bacterianos;

Texto do artigo · p. 26 23. Em algumas operações, pode ser necessária a utilização de instalações destinadas à descontaminação e ao tratamento do ar que estiver saindo da área limpa;

Texto do artigo · p. 26 24. Deve ser demonstrado que o sistema de ar não constitui risco de contaminação;

Texto do artigo · p. 26 25. Deve ser assegurado que o sistema de ar não permita a disseminação de partículas originadas das pessoas, equipamentos ou operações, para as zonas de produção de maior risco;

Texto do artigo · p. 26 26. Um sistema de alarme deve ser instalado para indicar a ocorrência de falhas no sistema de ventilação;

Texto do artigo · p. 26 27. Deve ser colocado um indicador de diferencial de pressão entre as áreas onde tal diferença for importante;

Texto do artigo · p. 26 28. As diferenças de pressão devem ser registadas regularmente;

Texto do artigo · p. 26 29. Deve ser evitado o acesso desnecessário de materiais e pessoas às áreas críticas;

Texto do artigo · p. 26 30. Quando necessário, o acesso deve ser realizado através

Texto do artigo · p. 26 de barreiras físicas.

Texto do artigo · p. 26 C. Equipamentos

Texto do artigo · p. 26 1. Não devem ser utilizadas esteiras transportadoras que interliguem áreas limpas de grau A ou B às áreas que apresentem grau de classificação de ar inferior, a menos que a própria esteira transportadora seja continuamente esterilizada (por exemplo: um túnel esterilizador);

Texto do artigo · p. 26 2. Quando possível, os equipamentos utilizados na produção de produtos estéreis devem ser escolhidos de forma que possam ser esterilizados por vapor, por calor seco ou por outro método;

Texto do artigo · p. 26 3. Sempre que for possível, a disposição dos equipamentos e das utilidades deve ser projectada e instalada de modo que as operações de manutenção e de reparação possam ser feitas pelo lado de fora das áreas limpas;

Texto do artigo · p. 26 4. Os equipamentos que tiverem de ser removidos para manutenção devem ser novamente esterilizados depois de ser remontados, sempre que possível;

Texto do artigo · p. 26 5. Quando a manutenção dos equipamentos for feita dentro de áreas limpas, devem ser utilizados instrumentos e ferramentas também limpos/desinfectados;

Texto do artigo · p. 26 6. Se os padrões de limpeza exigidos e/ou de assepsia das áreas

Texto do artigo · p. 26 não tiverem sido mantidos durante o serviço de manutenção, as áreas devem ser limpas e desinfectadas para que a produção seja reiniciada;

Texto do artigo · p. 27 7. Todos os equipamentos, incluindo os esterilizadores, os sistemas de filtração de ar e os sistemas de produção de água, devem ser submetidos a um plano de manutenção periódica, validação e monitoramento;

Texto do artigo · p. 27 8. Deve ser documentada a aprovação do uso dos equipamentos após o serviço de manutenção;

Texto do artigo · p. 27 9. As instalações de tratamento e de distribuição de água devem ser projectadas, construídas e mantidas de forma a assegurar a produção confiável de água de qualidade apropriada;

Texto do artigo · p. 27 10. O sistema não deve ser operado além de sua capacidade instalada;

Texto do artigo · p. 27 11. Deve ser considerada a previsão de um programa de monitorização e de manutenção do sistema de água;

Texto do artigo · p. 27 12. A água para injectáveis deve ser produzida, guardada e

Texto do artigo · p. 27 distribuída de maneira a prevenir o crescimento de microrganismos; D. Finalização das Etapas de Fabricação

Texto do artigo · p. 27 1. Os recipientes devem ser selados mediante procedimentos adequados, devidamente validados;

Texto do artigo · p. 27 2. Amostras devem ser controladas em relação a sua integridade, segundo procedimentos estabelecidos;

Texto do artigo · p. 27 3. No caso de recipientes fechados a vácuo, as amostras devem ser controladas para verificar a manutenção do vácuo conforme período de tempo pré-determinado;

Texto do artigo · p. 27 4. Os recipientes finais que contenham produtos parenterais devem ser inspeccionados individualmente;

Texto do artigo · p. 27 5. Se a inspecção for visual, deve ser feita sob condições adequadas e controladas de luz e de contraste;

Texto do artigo · p. 27 6. Os operadores destinados a este trabalho devem ser submetidos a exames de acuidade visual periódicos, considerando as lentes correctivas, se for o caso, e ter intervalos de descanso frequentes no período de trabalho;

Texto do artigo · p. 27 7. Se forem utilizados outros métodos de inspecção, o processo

Texto do artigo · p. 27 deve ser validado e o desempenho do equipamento deve ser verificado periodicamente. Os resultados devem ser registados.

Texto do artigo · p. 27 E. Tecnologia de Isoladores

Texto do artigo · p. 27 1. A utilização da tecnologia de isoladores para minimizar as intervenções humanas nas áreas de produção pode resultar em um significativo decréscimo do risco de contaminação microbiológica proveniente do ambiente em produtos preparados assepticamente;

Texto do artigo · p. 27 2. Para atingir este objectivo, o isolador deve ser desenhado,

Texto do artigo · p. 27 projectado e instalado de forma que o ar em seu interior possua a qualidade requerida para o processo;

Texto do artigo · p. 27 3. A entrada e a retirada de materiais do isolador são algumas das principais fontes de contaminação. Portanto, devem existir procedimentos para a realização dessas operações;

Texto do artigo · p. 27 4. A classificação do ar requerida para o ambiente circundante ao isolador depende do seu desenho e da sua aplicação;

Texto do artigo · p. 27 5. O ambiente circundante deve ser controlado e para processos assépticos deve haver uma classificação de no mínimo grau D;

Texto do artigo · p. 27 6. Os isoladores somente devem ser utilizados após validação. A validação deve considerar todos os factores críticos da tecnologia de isoladores como, por exemplo, a qualidade interna e externa do isolador, sanitização, processo de transferência de materiais e integridade do isolador.

Texto do artigo · p. 27 7. O monitoramento deve ser realizado rotineiramente e deve

Texto do artigo · p. 27 incluir testes de vazamento do isolador e das luvas/mangas.

Texto do artigo · p. 27 F. Tecnologia de Sopro/Envase/Selagem (Blow/fill/seal technology)

Texto do artigo · p. 27 1. As unidades de sopro/enchimento/selagem são equipamentos desenhados para, em operação contínua, formar recipientes a partir de granulados termoplásticos, encher e selar;

Texto do artigo · p. 27 2. Equipamentos de sopro/enchimento/selagem usados para operações assépticas, os quais sejam dotados de um sistema de insuflamento de ar grau A, podem ser instalados em ambiente no mínimo grau C, desde que sejam utilizadas vestuários para grau A/B;

Texto do artigo · p. 27 3. O ambiente deve cumprir com os limites de partículas viáveis e não viáveis;

Texto do artigo · p. 27 4. Os equipamentos de sopro/enchimento/selagem usados na produção de produtos submetidos a esterilização final devem ser instalados em ambiente no mínimo grau D;

Texto do artigo · p. 27 5. Devem ser atendidos no mínimo os seguintes requisitos:

Texto do artigo · p. 27 a) Desenho e qualificação de equipamentos;

Texto do artigo · p. 27 b) Validação e reprodutibilidade da limpeza no local, bem como sua esterilização no local;

Texto do artigo · p. 27 c) Classificação de limpeza da área onde o equipamento está instalado;

Texto do artigo · p. 27 d) Treinamento e vestimenta dos operadores; e

Texto do artigo · p. 27 e) Intervenções nas zonas críticas do equipamento, incluindo qualquer montagem asséptica anterior ao início do enchimento.

Número ou marcador · p. 28 Anexo 1.ª

Texto do artigo · p. 28 Tabela 1 – Limites para contaminação microbiana

Número ou marcador · p. 28 Anexo 1.º Tabela 1 – Limites para contaminação microbiana Graus Amostra de ar (UFC/m3) Placas de Sedimentação (diâmetro de 90mm) (UFC/4 horas)* Placas de contato (diâmetro 55mm) (UFC/placa) Teste de contato das luvas (5 dedos) (UFC/luva) A < 1 < 1 < 1 < 1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 - D 200 100 50 - *As placas individuais de sedimentação podem ser expostas por menos de 4 horas Tabela 2 - Sistema de classificação do ar para a produção de produtos estéreis. Grau Em repouso Em operação Número máximo de partículas permitido/m3 Número máximo de partículas permitido/m3 ≥ 0,5 µm ≥ 5,0 µm ≥ 0,5 µm ≥ 5,0 µm A 3.520 20 3.520 20 B 3.520 29 352.000 2.900 C 352.000 2.900 3.520.000 29.000 D 3.520.000 29.000 Não definido definido Tabela 3 – Comparação entre os diferentes sistemas de classificação para áreas limpas, em repouso. OMS - GMP Estados Unidos (habitual) ABNT NBR ISO 14644-1 EC – GMP Grau A Classe 100 ISO 4,8* Grau A Grau B Classe 100 ISO 5 Grau B Grau C Classe 10.000 ISO 7 Grau C Grau D Classe 100.000 ISO 8 Grau D * Fonte: EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 1 - Manufacture of Sterile Medicinal Products. Revisão: novembro de 2008.

Número ou marcador · p. 29 Anexo II Parte I

Texto do artigo · p. 29 Produtos Biológicos Dos Procedimentos

Texto do artigo · p. 29 1. Os procedimentos regulamentares necessários para o controlo de produtos biológicos são, em grande parte, determinados pela origem dos produtos e pelas tecnologias de fabrico utilizadas.

Texto do artigo · p. 29 2. Os procedimentos de fabrico contidos neste regulamento incluem medicamentos cujos activos foram obtidos por meio de:

Texto do artigo · p. 29 a) Crescimento de cepas de microrganismos e de células eucarióticas;

Texto do artigo · p. 29 b) Extração de substâncias a partir de tecidos ou fluidos biológicos de origem humana, animal ou vegetal (alergénicos);

Texto do artigo · p. 29 c) Técnica de DNA recombinante (rDNA);

Texto do artigo · p. 29 d) Técnica de hibridoma; e

Texto do artigo · p. 29 e) Multiplicação de microrganismos em embriões ou em animais.

Texto do artigo · p. 29 3. Os produtos biológicos fabricados com estas tecnologias

Texto do artigo · p. 29 incluem alergénicos, antígenos, vacinas, hormônios, citocinas, enzimas, derivados de plasma humano, soros híper-imunes (heterólogos), imunoglobulinas (incluindo anticorpos monoclonais), produtos de fermentação (incluindo produtos derivados de DNA).

Texto do artigo · p. 29 A- Considerações Gerais

Texto do artigo · p. 29 1. O fabrico de produtos biológicos deve ser feita de acordo com os princípios básicos das Boas Práticas de Fabrico (BPF). Em consequência, os pontos tratados neste capítulo são considerados complementares às normas gerais estabelecidas nas "Boas Práticas para a produção de Medicamentos" e relacionam-se especificamente com a produção e controlo de qualidade de medicamentos biológicos.

Texto do artigo · p. 29 2. A forma como os produtos biológicos são produzidos, controlados e administrados tornam certas precauções especiais necessárias. Ao contrário dos produtos farmacêuticos convencionais, que normalmente são fabricados e controlados por técnicas químicas e físicas reprodutíveis, os produtos biológicos são fabricados com tecnologias que envolvem processos e materiais biológicos passíveis de variabilidade.

Texto do artigo · p. 29 3. Os processos de produção de biológicos têm uma

Texto do artigo · p. 29 variabilidade intrínseca e, portanto, a natureza dos subprodutos não é constante. Por esta razão, no fabrico de produtos biológicos é ainda mais crítico o cumprimento das recomendações estabelecidas pelas BPF, durante todas as fases de produção.

Texto do artigo · p. 29 O controlo de qualidade dos produtos biológicos quase sempre implica no emprego de técnicas biológicas que têm uma variabilidade maior que as determinações físico-químicas. O controlo durante o processo adquire grande importância na produção dos produtos biológicos, porque certos desvios da qualidade podem não ser detectados nos ensaios de controlo de qualidade realizados no produto terminado.

Texto do artigo · p. 29 B-Pessoal

Texto do artigo · p. 29 1. Durante a jornada de trabalho, o pessoal não deve passar das áreas onde se manipulam microrganismos ou animais vivos para instalações onde se trabalha com outros produtos ou organismos, a menos que se apliquem medidas de descontaminação claramente definidas, incluindo a troca de uniforme e calçados.

Texto do artigo · p. 29 2. O pessoal designado para a produção deve ser distinto do pessoal responsável pelo cuidado dos animais.

Texto do artigo · p. 29 3. Todo pessoal envolvido directa ou indirectamente na

Texto do artigo · p. 29 produção, manutenção, controlo e biotérios deve ser imunizado com vacinas específicas e, quando necessário, submetido a provas periódicas para detenção de sinais de doenças infectocontagiosas.

Texto do artigo · p. 29 4. Quando se fabricam vacinas BCG, o acesso às áreas de produção deve ser restrito ao pessoal cuidadosamente monitorizado por exames médicos periódicos.

Texto do artigo · p. 29 5. No caso do fabrico de derivados de sangue ou de plasma

Texto do artigo · p. 29 humano, deve-se imunizar o pessoal com a vacina contra a hepatite B.

Texto do artigo · p. 29 C- Instalações e Equipamentos

Texto do artigo · p. 29 1. Deve-se evitar a disseminação pelo ar dos microrganismos peptógenos manipulados na produção.

Texto do artigo · p. 29 2. As áreas utilizadas para processamento de tecidos animais e microrganismos não utilizados no processo de produção, assim como as destinadas aos ensaios com animais ou microrganismos, devem ser separadas das instalações utilizadas para a produção de produtos biológicos estéreis, com sistemas de ventilação independentes e pessoal distinto.

Texto do artigo · p. 29 3. Nas áreas utilizadas para a produção de produtos em campanha, o desenho e a disposição das instalações e equipamentos devem permitir limpeza e sanitização efetivas após a produção e, quando necessário, descontaminação por meio de esterilização e/ou fumigação. Todos os processos utilizados devem ser validados.

Texto do artigo · p. 29 4. Os microrganismos vivos devem ser manipulados em equipamentos e com procedimentos que assegurem a manutenção da pureza das culturas, bem como, protejam o operador da contaminação com o referido microrganismo.

Texto do artigo · p. 29 5. Produtos biológicos, como vacinas com microrganismos mortos, toxoides, extractos de bactérias, inclusive os preparados pelas técnicas de DNA recombinante podem, uma vez inactivados, ser enchidos nas mesmas instalações utilizadas para outros produtos, desde que se tomem medidas adequadas de descontaminação após o enchimento, incluindo limpeza e esterilização.

Texto do artigo · p. 29 6. Produtos biológicos provenientes de microrganismos esporulados devem ser manipulados em instalações exclusivas para este grupo de produtos, até que se termine o processo de inactivação.

Texto do artigo · p. 29 7. Quando em uma instalação ou conjunto de instalações são realizadas preparações de microrganismos esporulados, deve ser produzido somente um produto de cada vez.

Texto do artigo · p. 29 8. Quando se tratar de Bacillus anthracis, Clostridium botulinum e Clostridium tetani, em todas as etapas devem ser utilizadas instalações segregadas e dedicadas exclusivamente para cada um desses produtos.

Texto do artigo · p. 29 9. As etapas até a inactivação viral do fabrico de produtos derivados do sangue ou plasma humanos devem ser realizadas em instalações e equipamentos destinados exclusivamente para esse propósito.

Texto do artigo · p. 29 10. Após a inactivação viral, podem ser enchidos nas mesmas instalações utilizadas para outros produtos estéreis, desde que se tomem medidas adequadas de descontaminação após o enchimento, incluindo limpeza e esterilização.

Texto do artigo · p. 29 11. Todos os processos utilizados devem ser validados e o risco deve ser avaliado.

Texto do artigo · p. 29 12. A contaminação cruzada deve ser evitada por meio da

Texto do artigo · p. 29 adoção das seguintes medidas, quando aplicável:

Texto do artigo · p. 29 a) Realizar a produção e o enchimento em áreas segregadas;

Texto do artigo · p. 29 b) Evitar a produção de diferentes produtos ao mesmo tempo, a menos que estejam em áreas fisicamente segregadas;

Texto do artigo · p. 29 c) Transferir os materiais biológicos com segurança;

Texto do artigo · p. 29 d) Trocar de vestuário quando entrar em áreas produtivas diferentes;

Texto do artigo · p. 30 e) Limpar e descontaminar cuidadosamente os equipamentos;

Texto do artigo · p. 30 f) Tomar precauções contra os riscos de contaminação causados pela recirculação do ar no ambiente limpo ou pelo retorno acidental do ar eliminado;

Texto do artigo · p. 30 g) Utilizar "sistemas fechados" na produção;

Texto do artigo · p. 30 h) Tomar precauções para prevenir a formação de aerossóis (principalmente por centrifugação e misturas);

Texto do artigo · p. 30 i) Proibir a entrada de amostras de espécies patológicas não utilizadas no processo de produção nas áreas utilizadas para a produção de substâncias biológicas; e

Texto do artigo · p. 30 j) Utilizar recipientes esterilizados e, quando apropriado, recipientes com carga microbiana documentalmente baixa.

Texto do artigo · p. 30 13. A preparação de produtos estéreis deve ser realizada em área limpa com pressão positiva de ar.

Texto do artigo · p. 30 14. Todos os organismos considerados patógenos devem ser manipulados com pressão negativa de ar, em locais especialmente reservados para esse propósito, de acordo com as normas de isolamento para o produto em questão.

Texto do artigo · p. 30 15. As áreas onde se manipulam microrganismos peptógenos devem ter sistema exclusivo de circulação do ar e este não deve ser reciclado.

Texto do artigo · p. 30 16. O ar deve ser eliminado através de filtros esterilizantes cujo funcionamento e eficiência devem ser verificados periodicamente.

Texto do artigo · p. 30 17. Os filtros utilizados devem ser incinerados após o descarte.

Texto do artigo · p. 30 18. Quando forem utilizados microrganismos patógenos na produção, devem existir sistemas específicos de descontaminação de efluentes.

Texto do artigo · p. 30 19. As tubulações, válvulas e filtros de ventilação dos

Texto do artigo · p. 30 equipamentos devem ser projectados de forma a facilitar sua limpeza e esterilização.

Texto do artigo · p. 30 D- Instalações para os Animais

Texto do artigo · p. 30 1. Os animais empregados na produção e no controlo de qualidade devem ser alojados em instalações independentes das demais áreas da empresa, que possuam sistemas independentes de ventilação.

Texto do artigo · p. 30 2. O projecto das instalações e os materiais de construção utilizados devem permitir a manutenção das áreas em condições higiênicas e possuir proteção contra entrada de insetos e de outros animais.

Texto do artigo · p. 30 3. O pessoal que trabalha com animais deve utilizar vestuários de uso exclusivo da área.

Texto do artigo · p. 30 4. As instalações para o cuidado dos animais devem incluir área de isolamento para a quarentena de animais que ingressam e área adequada para armazenar os alimentos.

Texto do artigo · p. 30 5. Devem existir instalações adequadas para inoculação de animais.

Texto do artigo · p. 30 6. Esta actividade deve ser realizada em área separada daquelas

Texto do artigo · p. 30 onde há animais mortos.

Texto do artigo · p. 30 Deve existir instalação para a desinfeção das gaiolas, se possível, com esterilização por vapor.

Texto do artigo · p. 30 7. É necessário controlar e registar o estado de saúde dos animais utilizados.

Texto do artigo · p. 30 São necessárias precauções especiais quando se utilizam macacos na produção ou no controlo de qualidade.

Texto do artigo · p. 30 8. O acondicionamento, armazenamento, transporte, tratamento e disposição final de resíduos gerados por animais, inclusive dejectos e cadáveres, devem ser realizados de forma segura e seguir a regulamentação específica.

Número ou marcador · p. 30 Anexo III Parte I A. Introdução a Validação e Qualificação B.

Texto do artigo · p. 30 1. A validação é uma parte essencial de Boas Práticas de Fabrico (BPF), sendo um elemento da garantia da qualidade associado a um produto ou processo em particular.

Texto do artigo · p. 30 2. Os princípios básicos da garantia da qualidade têm como objetivo a produção de produtos adequados ao uso pretendido, estes princípios são:

Texto do artigo · p. 30 a) A qualidade, a segurança e a eficácia devem ser projectadas e definidas para o produto;

Texto do artigo · p. 30 b) A qualidade não pode ser inspecionada ou testada no produto; e

Texto do artigo · p. 30 c) Cada etapa crítica do processo de fabrico deve ser validada. Outras etapas do processo devem estar sob controlo para que os produtos sejam consistentemente produzidos e que atendam a todas as especificações definidas e requisitos de qualidade.

Texto do artigo · p. 30 d) A validação de processos e sistemas é fundamental para se atingir os objetivos. É por meio do projecto e validação que um fabricante pode estabelecer com confiança que os produtos fabricados irão consistentemente atender as suas especificações.

Texto do artigo · p. 30 3. A documentação associada à validação deve incluir:

Texto do artigo · p. 30 a) Procedimentos Operacionais Padrão (POP);

Texto do artigo · p. 30 b) Especificações;

Texto do artigo · p. 30 c) Plano Mestre de Validação (PMV);

Texto do artigo · p. 30 d) Protocolos e relatórios de qualificação; e

Texto do artigo · p. 30 e) Protocolos e relatórios de validação. C. Relação entre Validação e Qualificação

Texto do artigo · p. 30 1. A validação e a qualificação são essencialmente componentes de mesmo conceito.

Texto do artigo · p. 30 2. O termo qualificação é normalmente utilizado para equipamentos, utilidades e sistemas, enquanto validação aplicada a processos.

Texto do artigo · p. 30 3. A qualificação constitui-se uma parte da validação. C-Validação

Texto do artigo · p. 30 C.1 Abordagens para Validação

Texto do artigo · p. 30 1. Existem duas abordagens básicas para a validação – uma baseada em evidências obtidas por meio de testes (validação concorrente e prospectiva) e uma baseada na análise de dados históricos (validação retrospectiva).

Texto do artigo · p. 30 2. Sempre que possível, a validação prospectiva é preferível.

Texto do artigo · p. 30 3. A validação retrospectiva não é mais encorajada e não é aplicável ao fabrico de produtos estéreis.

Texto do artigo · p. 30 4. A validação concorrente e a validação prospectiva podem

Texto do artigo · p. 30 incluir:

Texto do artigo · p. 30 a) Testes exaustivos do produto, o qual pode envolver amostragem abrangente (com a estimativa dos limites de confiança para os resultados individuais) e a demonstração da homogeneidade intra e entre lotes;

Texto do artigo · p. 30 b) Simulação das condições do processo;

Texto do artigo · p. 30 c) Testes de desafio/pior caso, os quais determinam a robustez do processo; e

Texto do artigo · p. 30 d) Controlo dos parâmetros do processo monitorizado durante as corridas normais de produção para se obter informações adicionais sobre a confiabilidade do processo.

Texto do artigo · p. 31 C.2 Escopo da Validação

Texto do artigo · p. 31 1. Deve haver um sistema eficiente e apropriado, incluindo estrutura organizacional e da documentação, pessoal suficiente e recursos financeiros para a realização da validação no prazo previsto.

Texto do artigo · p. 31 2. A Gerência e as pessoas responsáveis pela Garantia da Qualidade devem estar envolvidas.

Texto do artigo · p. 31 3. Os responsáveis pela realização da validação devem possuir experiência e qualificação apropriadas e representar diferentes departamentos dependendo do trabalho de validação a ser realizado.

Texto do artigo · p. 31 4. Deve haver um programa específico para as actividades de validação.

Texto do artigo · p. 31 5. A validação deve ser realizada de um modo estruturado, de acordo com procedimentos e protocolos documentados.

Texto do artigo · p. 31 6. A validação deve ser realizada:

Texto do artigo · p. 31 a) Para instalações, equipamentos, utilidades (ex.: água, ar, ar comprimido, vapor), sistemas, processos e procedimentos;

Texto do artigo · p. 31 b) Em intervalos periódicos; e

Texto do artigo · p. 31 c) Quando mudanças maiores forem introduzidas.

Texto do artigo · p. 31 7. Requalificações ou revalidações periódicas podem ser substituídas, quando apropriado, pela avaliação periódica dos dados e informações.

Texto do artigo · p. 31 8. A validação deve ser realizada de acordo com protocolos escritos.

Texto do artigo · p. 31 9. Ao final, deve ser elaborado um relatório da validação.

Texto do artigo · p. 31 10. A validação deve ser conduzida durante um período de tempo, por exemplo, até que sejam avaliados no mínimo três lotes consecutivos (escala industrial) para demonstrar a consistência do processo. Situações de “pior caso” devem ser consideradas.

Texto do artigo · p. 31 11. Deve haver uma clara distinção entre controlo em processo e validação.

Texto do artigo · p. 31 12. O controlo em processo abrange testes realizados durante a produção de cada lote de acordo com especificações e métodos estabelecidos na fase de desenvolvimento, com o objetivo de monitorizar o processo continuamente.

Texto do artigo · p. 31 13. Quando uma nova fórmula ou método de fabrico é adoptado, devem ser tomadas medidas para demonstrar a sua adequabilidade ao processo de rotina.

Texto do artigo · p. 31 14. O processo definido, utilizando materiais e equipamentos especificados, deve resultar em rendimento consistente de um produto de qualidade requerida.

Texto do artigo · p. 31 15. Os fabricantes devem identificar o que é necessário validar para provar que os aspectos críticos de suas operações estão sob controlo.

Texto do artigo · p. 31 16. Mudanças significativas nas instalações, equipamentos, sistemas e processos que possam afectar a qualidade do produto devem ser validadas.

Texto do artigo · p. 31 17. Uma avaliação de risco deve ser utilizada para determinar

Texto do artigo · p. 31 o escopo e a extensão da validação.

Texto do artigo · p. 31 D-Qualificação

Texto do artigo · p. 31 1. A qualificação deve estar completa antes da validação ser conduzida.

Texto do artigo · p. 31 2. O processo de qualificação deve constituir-se em processo sistemático e lógico, bem como ser iniciado pelas fases de projecto das instalações, equipamentos e utilidades.

Texto do artigo · p. 31 3. Dependendo da função e operação do equipamento, utilidade

Texto do artigo · p. 31 ou sistema, em determinadas situações, somente se fazem necessárias a qualificação de instalação (QI) e a qualificação de operação (QO), assim como a operação correcta do equipamento, utilidades ou sistemas pode ser considerada um indicador suficiente de seu desempenho (QD).

Texto do artigo · p. 31 Os equipamentos, utilidades e sistemas devem ser periodicamente monitorados e calibrados, além de ser submetidos à manutenção preventiva.

Texto do artigo · p. 31 4. Os principais equipamentos, bem como as utilidades e sistemas críticos, necessitam da qualificação de instalação (QI), de operação (QO) e de desempenho (QD).

Texto do artigo · p. 31 D. Calibração e Verificação

Texto do artigo · p. 31 1. A calibração e verificação de equipamentos, instrumentos e outros aparelhos, utilizados na produção e controlo de qualidade, devem ser realizadas em intervalos regulares.

Texto do artigo · p. 31 2. O pessoal responsável pela realização da calibração e

Texto do artigo · p. 31 manutenção preventiva deve possuir treinamento e qualificação apropriados.

Texto do artigo · p. 31 Um programa de calibração deve estar disponível e deve fornecer informações tais como padrões de calibração e limites, pessoas designadas, intervalos de calibração, registos e acções a serem adoptadas quando forem identificados problemas.

Texto do artigo · p. 31 3. Os padrões utilizados em calibração devem ser rastreáveis.

Texto do artigo · p. 31 4. Os equipamentos, instrumentos e outros aparelhos calibrados devem ser etiquetados, codificados ou de alguma forma identificados para indicar o status de calibração e a data da próxima recalibração.

Texto do artigo · p. 31 5. Quando o equipamento, o instrumento ou outro aparelho

Texto do artigo · p. 31 não for utilizado por certo período de tempo, seu estado de funcionamento e calibração devem ser verificados antes do uso com o objectivo de certificar a sua correcta operacionalidade.

Texto do artigo · p. 31 E. Plano Mestre de Validação

Texto do artigo · p. 31 O PMV deve conter os elementos chave do programa de validação. Deve ser conciso e claro, bem como conter, no mínimo:

Texto do artigo · p. 31 a) Uma política de validação;

Texto do artigo · p. 31 b) Estrutura organizacional das atividades de validação;

Texto do artigo · p. 31 c) Sumário/relação das instalações, sistemas, equipamentos e processos que se encontram validados e dos que ainda deverão ser validados (situação actual e programação);

Texto do artigo · p. 31 d) Modelos de documentos (ex.: modelo de protocolo e de relatório) ou referência a eles;

Texto do artigo · p. 31 e) Planeamento e cronograma;

Texto do artigo · p. 31 f) Controlo de mudanças; e

Texto do artigo · p. 31 g) Referências a outros documentos existentes. F. Protocolos de Qualificação e Validação

Texto do artigo · p. 31 1. Devem existir protocolos de qualificação e validação que descrevam os estudos a serem conduzidos.

Texto do artigo · p. 31 2. Os protocolos devem incluir, no mínimo, as seguintes informações: Objetivos do estudo;

Texto do artigo · p. 31 a) Local/planta onde será conduzido o estudo;

Texto do artigo · p. 31 b) Responsabilidades;

Texto do artigo · p. 31 c) Descrição dos procedimentos a serem seguidos;

Texto do artigo · p. 31 d) Equipamentos a serem usados, padrões e critérios para produtos e processos relevantes;

Texto do artigo · p. 31 e) Tipo de validação;

Texto do artigo · p. 31 f) Processos e/ou parâmetros;

Texto do artigo · p. 31 g) Amostragem, testes e requisitos de monitoramento; e

Texto do artigo · p. 31 h) Critérios de aceitação.

Texto do artigo · p. 31 3. Deve haver uma descrição de como os resultados dos estudos de qualificação e validação serão analisados.

Texto do artigo · p. 31 4. O protocolo deve estar aprovado antes do início da validação

Texto do artigo · p. 31 propriamente dita. Qualquer mudança no protocolo deve ser aprovada antes de ser adotada.

Texto do artigo · p. 32 H- Relatórios de Qualificação e Validação

Texto do artigo · p. 32 1. Devem ser elaborados relatórios das qualificações e validações realizadas.

Texto do artigo · p. 32 2. Os relatórios devem reflectir os protocolos seguidos e contemplar, no mínimo, o título, o objetivo do estudo, bem como fazer referência ao protocolo, detalhes de materiais, equipamentos, programas e ciclos utilizados e ainda, os procedimentos e métodos que foram utilizados.

Texto do artigo · p. 32 3. Os resultados devem ser avaliados, analisados e comparados com os critérios de aceitação previamente estabelecidos.

Texto do artigo · p. 32 4. Os resultados devem atender aos critérios de aceitação.

Texto do artigo · p. 32 5. Desvios e resultados fora dos limites devem ser investigados pela empresa.

Texto do artigo · p. 32 6. Se os desvios forem aceitos, devem ser justificados.

Texto do artigo · p. 32 7. Quando necessário, devem ser conduzidos estudos adicionais.

Texto do artigo · p. 32 8. Os Departamentos responsáveis pelos trabalhos de qualificação e validação devem aprovar o relatório completo.

Texto do artigo · p. 32 9. A conclusão do relatório deve expressar de forma clara se a qualificação e/ou validação foi considerada bem-sucedida.

Texto do artigo · p. 32 10. A Garantia da Qualidade deve aprovar o relatório depois da revisão final. O critério de aprovação deve estar de acordo com o sistema de garantia da qualidade da empresa.

Texto do artigo · p. 32 11. Quaisquer desvios encontrados durante o processo de

Texto do artigo · p. 32 validação devem ser investigados e documentados. Podem ser necessárias acções corretivas.

Texto do artigo · p. 32 I-Estágios da Qualificação

Texto do artigo · p. 32 1. Existem quatro estágios de qualificação:

Texto do artigo · p. 32 a) Qualificação de projeto (QP);

Texto do artigo · p. 32 b) Qualificação de instalação (QI);

Texto do artigo · p. 32 c) Qualificação de operação (QO);

Texto do artigo · p. 32 d) Qualificação de desempenho (QD).

Texto do artigo · p. 32 2. Todos os procedimentos para operação, manutenção e calibração devem ser preparados durante a qualificação.

Texto do artigo · p. 32 3. Devem ser realizados treinamentos dos operadores e os

Texto do artigo · p. 32 registos devem ser mantidos.

Texto do artigo · p. 32 Parte II J. Qualificação de Projecto

Texto do artigo · p. 32 A qualificação de projecto deve fornecer evidências documentadas de que as especificações do projecto foram atendidas de acordo com os requerimentos do usuário e as Boas Práticas de Fabrico.

Texto do artigo · p. 32 K-Qualificação de Instalação

Texto do artigo · p. 32 1. A qualificação de instalação deve fornecer evidências documentadas de que a instalação foi finalizada de forma satisfatória.

Texto do artigo · p. 32 2. Especificações de compra, desenhos, manuais, listas de partes dos equipamentos e detalhes do fornecedor devem ser verificados durante a qualificação de instalação.

Texto do artigo · p. 32 3. Instrumentos de controlo e medidas devem ser calibrados. L-Qualificação de Operação

Texto do artigo · p. 32 1. A qualificação operacional deve fornecer evidências documentadas de que as utilidades, sistemas ou equipamentos e todos os seus componentes operam de acordo com as especificações operacionais.

Texto do artigo · p. 32 2. Os testes devem ser desenhados para demonstrar operação

Texto do artigo · p. 32 satisfatória nas faixas normais de operação, bem como nos limites de suas condições operacionais (incluindo condições de pior caso).

Texto do artigo · p. 32 3. Os controlos de operação, alarmes, interruptores, painéis e outros componentes operacionais devem ser testados.

Texto do artigo · p. 32 4. As medidas realizadas de acordo com uma abordagem

Texto do artigo · p. 32 estatística devem ser minuciosamente descritas.

Texto do artigo · p. 32 M-Qualificação de Desempenho

Texto do artigo · p. 32 1. A qualificação de desempenho deve fornecer evidências documentadas de que as utilidades, sistemas ou equipamentos e todos os seus componentes demonstrem desempenho consistente de acordo com as especificações de uso em rotina.

Texto do artigo · p. 32 2. Os resultados dos testes devem ser colectados durante um

Texto do artigo · p. 32 período de tempo para demonstrar consistência.

Texto do artigo · p. 32 Parte III N- Requalificação

Texto do artigo · p. 32 1. A requalificação deve ser realizada de acordo com um cronograma definido.

Texto do artigo · p. 32 2. A frequência de requalificação pode ser determinada com base em factores como a análise de resultados relacionados com a calibração, verificação e manutenção.

Texto do artigo · p. 32 3. Deve haver requalificação periódica, bem como requalificação após mudanças (tais como mudanças em utilidades, sistemas, equipamentos, trabalhos de manutenção e deslocamentos).

Texto do artigo · p. 32 4. Pode haver um programa de revisão periódica para os equipamentos que forneça suporte para a avaliação da periodicidade da requalificação.

Texto do artigo · p. 32 5. A necessidade de requalificação após mudanças deve ser

Texto do artigo · p. 32 considerada pelo procedimento de controlo de mudanças.

Texto do artigo · p. 32 O- Revalidação

Texto do artigo · p. 32 1. Processos e procedimentos devem ser submetidos à revalidação para garantir que se mantenham capazes de atingir os resultados esperados.

Texto do artigo · p. 32 2. A necessidade de revalidação após mudanças deve ser considerada pelo procedimento de controlo de mudanças.

Texto do artigo · p. 32 3. A revalidação deve ser feita de acordo com um cronograma

Texto do artigo · p. 32 definido.

Texto do artigo · p. 32 A frequência e a extensão da revalidação periódica devem ser determinadas com base em uma avaliação de risco e na revisão de dados históricos (programa de revisão periódica).

Texto do artigo · p. 32 P-Revalidação Periódica

Texto do artigo · p. 32 1. Devem ser realizadas revalidações periódicas, para verificar mudanças no processo que podem ocorrer gradualmente ao longo de um período de tempo, ou pelo desgaste dos equipamentos.

Texto do artigo · p. 32 2. Quando uma revalidação periódica for realizada, os

Texto do artigo · p. 32 seguintes documentos devem ser considerados:

Texto do artigo · p. 32 a) Fórmula mestra e especificações;

Texto do artigo · p. 32 b) Procedimentos operacionais;

Texto do artigo · p. 32 c) Registos (ex., registos de calibração, manutenção e limpeza);

Texto do artigo · p. 32 d) Métodos analíticos. Q-Revalidação após Mudanças

Texto do artigo · p. 32 1. A revalidação após mudança deve ser realizada quando a mudança puder afectar o processo, procedimento, qualidade do produto e/ou as características do produto.

Texto do artigo · p. 32 2. A revalidação deve ser considerada como parte do

Texto do artigo · p. 32 procedimento de controlo de mudança.

Texto do artigo · p. 33 3. A extensão da revalidação depende da natureza e da significância da mudança.

Texto do artigo · p. 33 4. As mudanças não devem afectar adversamente a qualidade do produto ou as características do processo.

Texto do artigo · p. 33 5. As mudanças que requeiram revalidação devem ser definidas no plano de validação e podem incluir:

Texto do artigo · p. 33 a) Alteração de materiais de partida (incluindo propriedades físicas como densidade, viscosidade ou distribuição de tamanho de partículas, que afectem o processo ou produto);

Texto do artigo · p. 33 b) Alteração do fabricante de matérias-primas;

Texto do artigo · p. 33 c) Transferência de processo para outra planta (incluindo mudança de instalações que influenciem o processo);

Texto do artigo · p. 33 d) Alterações do material de embalagem primária (ex.: substituição de plástico por vidro);

Texto do artigo · p. 33 e) Alterações no processo de fabrico (ex.: tempos de mistura, temperaturas de secagem);

Texto do artigo · p. 33 f) Alterações no equipamento (ex.: adição de sistemas de detenção automática, instalação de novo equipamento, revisões maiores da maquinaria ou dos aparelhos e avarias);

Texto do artigo · p. 33 g) Alterações na área de produção e sistemas de suporte (ex: rearranjo de áreas, novo método de tratamento de água);

Texto do artigo · p. 33 h) Aparecimento de tendências de qualidade negativas;

Texto do artigo · p. 33 i) Aparecimento de novas descobertas baseadas no conhecimento corrente (ex.: novas tecnologias); e

Texto do artigo · p. 33 j) Alterações em sistemas de suporte.

Texto do artigo · p. 33 6. Alterações de equipamentos que envolvam a substituição

Texto do artigo · p. 33 do equipamento por um equivalente normalmente não requerem revalidação. Por exemplo, uma bomba centrífuga nova que esteja substituindo um modelo mais antigo não necessariamente implica revalidação.

Texto do artigo · p. 33 R-Controlo de Mudanças

Texto do artigo · p. 33 1. A empresa deve estabelecer um sistema de gestão de mudanças com o objetivo de manter sob controlo as alterações que venham a ter impacto sobre sistemas e equipamentos qualificados, bem como sobre processos e procedimentos já validados, podendo ou não ter influência na qualidade dos produtos fabricados.

Texto do artigo · p. 33 2. O procedimento deve descrever as acções a serem adoptadas, incluindo a necessidade e a extensão da qualificação ou validação a serem realizadas.

Texto do artigo · p. 33 3. As mudanças devem ser formalmente requisitadas,

Texto do artigo · p. 33 documentadas e aprovadas antes da implementação. Os registos devem ser mantidos.

Texto do artigo · p. 33 Parte IV Pessoal

Texto do artigo · p. 33 1. Deve ser demonstrado que o pessoal possui qualificação apropriada, quando relevante.

Texto do artigo · p. 33 2. O pessoal que requer qualificação inclui, por exemplo:

Texto do artigo · p. 33 a) Analistas de laboratório;

Texto do artigo · p. 33 b) Pessoal responsável pela execução de procedimentos críticos;

Texto do artigo · p. 33 c) Pessoal responsável por realizar entrada de dados em sistemas computadorizados;

Texto do artigo · p. 33 d) Avaliadores de risco.

Número ou marcador · p. 33 Anexo IV Parte I Água para Uso Farmacêutico

Texto do artigo · p. 33 A-Exigências Gerais para Sistemas de Água para uso Farmacêutico

Texto do artigo · p. 33 1. Os sistemas de produção, armazenamento e distribuição de água para uso farmacêutico devem ser planificados, instalados, validados e mantidos de forma a garantir a produção de água de qualidade apropriada;

Texto do artigo · p. 33 2. Os sistemas não devem ser operados além de sua capacidade planificada;

Fonte textual acessível

Texto do artigo, página 24: 1. Os métodos de esterilização por gases ou fumegantes somente devem ser usados quando não houver nenhum outro método disponível;
Texto do artigo, página 24: 2. Vários gases e fumegantes podem ser usados para esterilização (ex. óxido de etileno, vapores de peróxido de hidrogénio);
Texto do artigo, página 24: 3. O óxido de etileno deve ser utilizado somente quando nenhum outro método for aplicável;
Texto do artigo, página 24: 4. Durante a validação do processo deve ser comprovado que não há efeitos nocivos para o produto e que o tempo de ventilação é suficiente para que os resíduos do gás e dos produtos reactivos estejam abaixo do limite definido como aceitável para o produto. Estes limites devem ser incorporados às especificações;
Texto do artigo, página 24: 5. Deve ser assegurado o contacto directo entre o gás e os microrganismos;
Texto do artigo, página 24: 6. Precauções devem ser adoptadas para evitar a presença de organismos que possam estar contidos em materiais tais como cristais ou proteínas secas;
Texto do artigo, página 24: 7. A natureza e a quantidade dos materiais de embalagem podem afectar significativamente o processo;
Texto do artigo, página 24: 8. Antes de serem submetidos à acção do gás, os materiais devem alcançar e manter o equilíbrio com a temperatura e a umidade exigidas pelo processo;
Texto do artigo, página 24: 9. O tempo utilizado nesse processo deve ser considerado, de modo a minimizar o tempo anterior à esterilização.
Texto do artigo, página 24: 10. Cada ciclo de esterilização deve ser monitorizado com indicadores biológicos adequados, em número apropriado, distribuídos por toda a carga;
Texto do artigo, página 24: 11. Os registos devem fazer parte da documentação do lote;
Texto do artigo, página 24: 12. Os indicadores biológicos devem ser conservados e utilizados conforme as instruções do fabricante e seu desempenho deve ser conferido por meio de controlos positivos;
Texto do artigo, página 24: 13. Para cada ciclo de esterilização devem ser mantidos registos de duração do ciclo de esterilização, da pressão, da temperatura e da humidade dentro da câmara durante o processo e da concentração do gás utilizado;
Texto do artigo, página 24: 14. A pressão e a temperatura devem ser registadas em gráfico durante todo o ciclo,
Texto do artigo, página 24: 15. Os registos devem fazer parte da documentação do lote;
Texto do artigo, página 24: 16. Após a esterilização, a carga deve ser armazenada de forma controlada, sob condições de ventilação, para que o gás residual e os produtos reactivos presentes decaiam a níveis aceitáveis.
Texto do artigo, página 24: 17. Este processo deve ser validado; J.A.VI Processo Asséptico e Esterilização por Filtração
Texto do artigo, página 24: 1. O processo asséptico deve manter a esterilidade de um produto que é preparado a partir de componentes, os quais foram esterilizados por um dos métodos anteriormente mencionados;
Texto do artigo, página 24: 2. As condições de operação devem prevenir a contaminação microbiana;
Texto do artigo, página 24: 3. Durante o processo asséptico deve ser dada atenção especial aos seguintes itens, de forma a manter a esterilidade dos componentes e produtos:
Texto do artigo, página 24: a) O ambiente;
Texto do artigo, página 24: b) O pessoal;
Texto do artigo, página 24: c) As superfícies críticas;
Texto do artigo, página 24: d) Os procedimentos de esterilização e de transferência de recipientes/tampas;
Texto do artigo, página 24: e) O período máximo de armazenamento do produto antes do enchimento; e
Texto do artigo, página 24: f) O filtro esterilizante.
Texto do artigo, página 24: 4. Determinadas soluções e líquidos, que não podem ser
Texto do artigo, página 24: esterilizados em seus recipientes finais, podem ser filtrados para recipientes previamente esterilizados, através de filtros previamente esterilizados (de acordo com recomendações do
Texto do artigo, página 25: fabricante), com especificação de tamanho de poro de 0,2 µm (ou menor), sendo fundamental que esse possua documentação comprovando que foi adequadamente submetido a desafio bacteriológico;
Texto do artigo, página 25: 5. Os filtros podem remover bactérias e fungos, mas podem permitir a passagem de certos organismos diminutos (ex.: micoplasmas). O filtro deve ser validado para comprovar que efectivamente esteriliza o produto nas condições reais de processo, sem causar alterações prejudiciais em sua composição;
Texto do artigo, página 25: 6. Devido aos potenciais riscos adicionais do método de filtração quando comparado com outros processos de esterilização, é recomendável a utilização de filtros esterilizantes redundantes (dois filtros em série) ou um filtro esterilizante adicional imediatamente antes do enchimento;
Texto do artigo, página 25: 7. Os filtros esterilizantes podem ser de camada simples ou dupla;
Texto do artigo, página 25: 8. A filtração esterilizante final deve ser realizada o mais próximo possível do ponto de enchimento;
Texto do artigo, página 25: 9. Não devem ser utilizados filtros que soltem fibras;
Texto do artigo, página 25: 10. A utilização de filtros de amianto deve ser absolutamente excluída;
Texto do artigo, página 25: 11. A integridade do filtro deve ser conferida por um método apropriado, tais como o ensaio de ponto de bolha, fluxo difusivo ou teste de retenção/declínio de pressão, imediatamente após o uso. Recomenda-se também a realização do teste de integridade do filtro antes do uso;
Texto do artigo, página 25: 12. Os parâmetros para o teste de integridade (líquido molhante, gás teste, pressão de teste, temperatura do teste, critério de aprovação etc.) para cada filtro esterilizante específico devem ser descritos em procedimento. Estes parâmetros devem estar correlacionados com o teste de desafio bacteriológico realizado previamente e essa correlação deve estar documentada;
Texto do artigo, página 25: 13. Caso seja utilizado o próprio produto como líquido molhante, o estudo de desenvolvimento dos parâmetros de teste de integridade deve estar documentado;
Texto do artigo, página 25: 14. A integridade dos filtros críticos deve ser confirmada após o uso. São considerados filtros críticos todos aqueles destinados a filtrar fluído que entram em contacto directo com o produto (por exemplo, filtros de gases, de ar, filtros de respiro de tanques). Recomenda-se também a realização do teste de integridade desses filtros antes do uso;
Texto do artigo, página 25: 15. A integridade dos outros filtros esterilizantes deve ser confirmada em intervalos apropriados;
Texto do artigo, página 25: 16. Deve-se considerar um maior rigor na monitorização da integridade dos filtros nos processos que envolvem condições drásticas, como por exemplo, a circulação de ar em alta temperatura.
Texto do artigo, página 25: 17. O tempo de filtração bem como todas as outras condições operacionais tais como temperatura, diferenciais de pressão, volume de lote, características físico-químicas do produto etc. devem ter sido considerados na validação da filtração esterilizante;
Texto do artigo, página 25: 18. Quaisquer diferenças significativas no processo em relação aos parâmetros considerados na validação devem ser registadas e investigadas;
Texto do artigo, página 25: 19. Os resultados destas verificações devem ser anotados na documentação do lote;
Texto do artigo, página 25: 20. O mesmo filtro não deve ser utilizado por mais que um dia de trabalho, a menos que tal uso tenha sido validado;
Texto do artigo, página 25: 21. O filtro não deve afectar o produto, removendo seus
Texto do artigo, página 25: ingredientes ou acrescentando outras substâncias.
Texto do artigo, página 25: PARTE II A. Pessoal
Texto do artigo, página 25: 1. Somente o número mínimo requerido de pessoas deve estar presente nas áreas limpas; isto é particularmente importante durante os processos assépticos. Se possível, as inspecções e os controlos devem ser realizados do lado de fora dessas áreas;
Texto do artigo, página 25: 2. Todo pessoal (inclusive de limpeza e de manutenção) que desenvolva actividades nessas áreas deve receber treinamento inicial e regular em disciplinas relevantes à produção de produtos estéreis, incluindo referência a questões de higiene pessoal, conceitos básicos de microbiologia e procedimentos para a correcta paramentação em áreas limpas;
Texto do artigo, página 25: 3. Caso seja necessário o ingresso nessas áreas de pessoas que não tenham recebido treinamento, devem ser tomados cuidados específicos quanto à supervisão das mesmas;
Texto do artigo, página 25: 4. Os funcionários que estiverem participando de actividades relacionadas à produção de produtos em substrato de tecido animal ou de culturas de microrganismos diferentes daqueles utilizados no processo de fabrico em curso, não devem entrar nas áreas de produção de produtos estéreis, a menos que sejam aplicados procedimentos de descontaminação previamente estabelecidos;
Texto do artigo, página 25: 5. A adopção de altos padrões de higiene pessoal e de limpeza é essencial. As pessoas envolvidas no fabrico de medicamentos devem ser instruídas para comunicar a seu superior qualquer alteração de sua condição de saúde, que possa contribuir na disseminação de contaminantes;
Texto do artigo, página 25: 6. É recomendável a realização de exames periódicos de saúde;
Texto do artigo, página 25: 7. As acções a serem tomadas com relação às pessoas que possam estar introduzindo riscos microbiológicos indevidos devem ser tomadas por pessoal competente designado para tal;
Texto do artigo, página 25: 8. As roupas de uso pessoal não devem ser trazidas para dentro das áreas limpas;
Texto do artigo, página 25: 9. As pessoas que entrarem nos vestiários destas áreas já devem estar com os uniformes padrão da fábrica;
Texto do artigo, página 25: 10. Os processos de troca de roupa e de higienização devem seguir procedimentos escritos, elaborados para minimizar a contaminação da área limpa de paramentação ou a introdução de contaminantes nas áreas limpas;
Texto do artigo, página 25: 11. Os relógios de pulso e as jóias não devem ser usados nas áreas limpas, bem como produtos cosméticos que possam desprender partículas;
Texto do artigo, página 25: 12. As roupas utilizadas devem ser apropriadas ao processo e
Texto do artigo, página 25: à classificação da área limpa onde o pessoal estiver trabalhando, devendo ser observado:
Texto do artigo, página 25: a) Grau D: o cabelo, a barba e o bigode devem estar cobertos. Devem ser usados vestuários protectores e sapatos fechados próprios para a área ou protectores de calçados. Medidas apropriadas devem ser tomadas a fim de evitar qualquer contaminação proveniente das áreas externas;
Texto do artigo, página 25: b) Grau C: o cabelo, a barba e o bigode devem estar cobertos. Devem ser usados vestuários apropriados, amarrados no pulso e com gola alta. A roupa não pode soltar fibras ou partículas. Além disso, devem ser usados sapatos fechados próprios para a área ou protectores de calçados;
Texto do artigo, página 25: c) Graus A/B: deve ser utilizado capuz que cubra totalmente o cabelo, a barba e o bigode; sua borda inferior deve ser colocada para dentro do vestuário. Deve ser utilizada máscara de rosto, a fim de evitar que sejam espalhadas gotas de suor. Devem ser usadas luvas esterilizadas de borracha, sem pó, além de botas desinfectadas ou esterilizadas. As barras da calça devem ser colocadas
Texto do artigo, página 26: para dentro das botas, assim como as mangas colocadas para dentro das luvas. A roupa protectora não deve soltar nenhuma fibra ou partícula e deve reter as partículas libertadas pelo corpo de quem a esteja utilizando;
Texto do artigo, página 26: 13. As roupas de uso pessoal não devem ser trazidas para as áreas de paramentação que dão acesso às áreas de graus B e C;
Texto do artigo, página 26: 14. Todos os funcionários que estiverem trabalhando em salas de grau A e B devem receber roupas limpas e esterilizadas a cada sessão de trabalho;
Texto do artigo, página 26: 15. As luvas devem ser regulamente desinfectadas durante as operações, assim como as máscaras e luvas trocadas a cada sessão de trabalho;
Texto do artigo, página 26: 16. As roupas utilizadas nas áreas limpas devem ser lavadas ou limpas, de forma a evitar a libertação de contaminantes nas áreas onde vão ser utilizadas;
Texto do artigo, página 26: 17. É recomendável contar com uma lavandaria destinada exclusivamente para este tipo de roupa;
Texto do artigo, página 26: 18. Roupas danificadas pelo uso podem aumentar o risco de libertação de partículas;
Texto do artigo, página 26: 19. As operações de limpeza e esterilização das roupas devem seguir os Procedimentos Operacionais Padrão – POPs;
Texto do artigo, página 26: 20. O uso de vestuários descartáveis pode ser necessário; B. Instalações
Texto do artigo, página 26: 1. Todas as instalações, sempre que possível, devem ser projectadas de modo a evitar a entrada desnecessária do pessoal de supervisão e de controlo;
Texto do artigo, página 26: 2. As áreas de grau B devem ser projectadas de forma tal que todas as operações possam ser observadas do lado de fora;
Texto do artigo, página 26: 3. Nas áreas limpas, todas as superfícies expostas devem ser lisas, impermeáveis, a fim de minimizar o acúmulo ou a libertação de partículas ou microrganismos, permitindo a aplicação repetida de agentes de limpeza e desinfectantes, quando for o caso;
Texto do artigo, página 26: 4. Para reduzir o acúmulo de poeira e facilitar a limpeza, nas áreas limpas não devem existir superfícies que não possam ser limpas;
Texto do artigo, página 26: 5. As instalações devem ter o mínimo de saliências, prateleiras, armários e equipamentos;
Texto do artigo, página 26: 6. As portas devem ser projectadas de forma a evitar a existência de superfícies que não possam ser limpas; as portas corrediças não devem ser utilizadas;
Texto do artigo, página 26: 7. Os forros devem ser selados de forma que seja evitada a contaminação proveniente do espaço acima deles;
Texto do artigo, página 26: 8. As tubulações, ductos e outras utilidades devem ser instalados de forma que não criem espaços de difícil limpeza;
Texto do artigo, página 26: 9. As pias e os ralos, sempre que possível, devem ser evitados e não devem existir nas áreas A/B onde estiverem sendo realizadas operações assépticas;
Texto do artigo, página 26: 10. Quando precisarem ser instalados, devem ser projectados, localizados e mantidos de modo a minimizarem os riscos de contaminação microbiana, devem conter sifões eficientes, fáceis de serem limpos e que sejam adequados para evitar refluxo de ar e líquidos;
Texto do artigo, página 26: 11. As valetas, caso presentes, devem ser abertas, de fácil limpeza e estar conectadas a ralos externos, de modo que a introdução de contaminantes microbianos seja evitada;
Texto do artigo, página 26: 12. Os vestiários das áreas limpas devem ser projectados sob a forma de antecâmaras fechadas e utilizados de modo a permitir a separação de diferentes estágios de troca de roupa, minimizando assim, a contaminação microbiana e de partículas oriundas das roupas protectoras;
Texto do artigo, página 26: 13. Os vestiários devem ser insuflados de modo efectivo, com
Texto do artigo, página 26: ar filtrado;
Texto do artigo, página 26: 14. A utilização de vestiários separados de entrada e de saída das áreas limpas pode ser necessária em algumas ocasiões;
Texto do artigo, página 26: 15. As instalações destinadas à higienização das mãos devem ser localizadas somente nos vestiários, nunca nos lugares onde se efectuam operações assépticas;
Texto do artigo, página 26: 16. As duas portas de antecâmaras não podem estar simultaneamente abertas, devendo haver um sistema que impeça que tal facto ocorra;
Texto do artigo, página 26: 17. Deve existir um sistema de alarme, sonoro e/ou visual que alerte para a situação indicada;
Texto do artigo, página 26: 18. As áreas limpas devem ter um sistema de ventilação que insufle ar filtrado e que mantenha uma pressão positiva das áreas em relação às zonas circundantes;
Texto do artigo, página 26: 19. A ventilação deve ser eficiente e adequada às condições exigidas;
Texto do artigo, página 26: 20. As salas adjacentes de diferentes graus devem possuir uma pressão diferencial de aproximadamente 10 -15 pascais (valor de referência);
Texto do artigo, página 26: 21. Especial atenção deve ser dada às zonas de maior risco, onde o ar filtrado entra em contacto com os produtos e os componentes limpos;
Texto do artigo, página 26: 22. Pode ser necessário que as diversas recomendações relativas ao suprimento de ar e aos diferenciais de pressão sejam modificadas no caso de ser necessária a contenção de materiais patogénicos, altamente tóxicos, radioactivos ou materiais com vírus vivos ou bacterianos;
Texto do artigo, página 26: 23. Em algumas operações, pode ser necessária a utilização de instalações destinadas à descontaminação e ao tratamento do ar que estiver saindo da área limpa;
Texto do artigo, página 26: 24. Deve ser demonstrado que o sistema de ar não constitui risco de contaminação;
Texto do artigo, página 26: 25. Deve ser assegurado que o sistema de ar não permita a disseminação de partículas originadas das pessoas, equipamentos ou operações, para as zonas de produção de maior risco;
Texto do artigo, página 26: 26. Um sistema de alarme deve ser instalado para indicar a ocorrência de falhas no sistema de ventilação;
Texto do artigo, página 26: 27. Deve ser colocado um indicador de diferencial de pressão entre as áreas onde tal diferença for importante;
Texto do artigo, página 26: 28. As diferenças de pressão devem ser registadas regularmente;
Texto do artigo, página 26: 29. Deve ser evitado o acesso desnecessário de materiais e pessoas às áreas críticas;
Texto do artigo, página 26: 30. Quando necessário, o acesso deve ser realizado através
Texto do artigo, página 26: de barreiras físicas.
Texto do artigo, página 26: C. Equipamentos
Texto do artigo, página 26: 1. Não devem ser utilizadas esteiras transportadoras que interliguem áreas limpas de grau A ou B às áreas que apresentem grau de classificação de ar inferior, a menos que a própria esteira transportadora seja continuamente esterilizada (por exemplo: um túnel esterilizador);
Texto do artigo, página 26: 2. Quando possível, os equipamentos utilizados na produção de produtos estéreis devem ser escolhidos de forma que possam ser esterilizados por vapor, por calor seco ou por outro método;
Texto do artigo, página 26: 3. Sempre que for possível, a disposição dos equipamentos e das utilidades deve ser projectada e instalada de modo que as operações de manutenção e de reparação possam ser feitas pelo lado de fora das áreas limpas;
Texto do artigo, página 26: 4. Os equipamentos que tiverem de ser removidos para manutenção devem ser novamente esterilizados depois de ser remontados, sempre que possível;
Texto do artigo, página 26: 5. Quando a manutenção dos equipamentos for feita dentro de áreas limpas, devem ser utilizados instrumentos e ferramentas também limpos/desinfectados;
Texto do artigo, página 26: 6. Se os padrões de limpeza exigidos e/ou de assepsia das áreas
Texto do artigo, página 26: não tiverem sido mantidos durante o serviço de manutenção, as áreas devem ser limpas e desinfectadas para que a produção seja reiniciada;
Texto do artigo, página 27: 7. Todos os equipamentos, incluindo os esterilizadores, os sistemas de filtração de ar e os sistemas de produção de água, devem ser submetidos a um plano de manutenção periódica, validação e monitoramento;
Texto do artigo, página 27: 8. Deve ser documentada a aprovação do uso dos equipamentos após o serviço de manutenção;
Texto do artigo, página 27: 9. As instalações de tratamento e de distribuição de água devem ser projectadas, construídas e mantidas de forma a assegurar a produção confiável de água de qualidade apropriada;
Texto do artigo, página 27: 10. O sistema não deve ser operado além de sua capacidade instalada;
Texto do artigo, página 27: 11. Deve ser considerada a previsão de um programa de monitorização e de manutenção do sistema de água;
Texto do artigo, página 27: 12. A água para injectáveis deve ser produzida, guardada e
Texto do artigo, página 27: distribuída de maneira a prevenir o crescimento de microrganismos; D. Finalização das Etapas de Fabricação
Texto do artigo, página 27: 1. Os recipientes devem ser selados mediante procedimentos adequados, devidamente validados;
Texto do artigo, página 27: 2. Amostras devem ser controladas em relação a sua integridade, segundo procedimentos estabelecidos;
Texto do artigo, página 27: 3. No caso de recipientes fechados a vácuo, as amostras devem ser controladas para verificar a manutenção do vácuo conforme período de tempo pré-determinado;
Texto do artigo, página 27: 4. Os recipientes finais que contenham produtos parenterais devem ser inspeccionados individualmente;
Texto do artigo, página 27: 5. Se a inspecção for visual, deve ser feita sob condições adequadas e controladas de luz e de contraste;
Texto do artigo, página 27: 6. Os operadores destinados a este trabalho devem ser submetidos a exames de acuidade visual periódicos, considerando as lentes correctivas, se for o caso, e ter intervalos de descanso frequentes no período de trabalho;
Texto do artigo, página 27: 7. Se forem utilizados outros métodos de inspecção, o processo
Texto do artigo, página 27: deve ser validado e o desempenho do equipamento deve ser verificado periodicamente. Os resultados devem ser registados.
Texto do artigo, página 27: E. Tecnologia de Isoladores
Texto do artigo, página 27: 1. A utilização da tecnologia de isoladores para minimizar as intervenções humanas nas áreas de produção pode resultar em um significativo decréscimo do risco de contaminação microbiológica proveniente do ambiente em produtos preparados assepticamente;
Texto do artigo, página 27: 2. Para atingir este objectivo, o isolador deve ser desenhado,
Texto do artigo, página 27: projectado e instalado de forma que o ar em seu interior possua a qualidade requerida para o processo;
Texto do artigo, página 27: 3. A entrada e a retirada de materiais do isolador são algumas das principais fontes de contaminação. Portanto, devem existir procedimentos para a realização dessas operações;
Texto do artigo, página 27: 4. A classificação do ar requerida para o ambiente circundante ao isolador depende do seu desenho e da sua aplicação;
Texto do artigo, página 27: 5. O ambiente circundante deve ser controlado e para processos assépticos deve haver uma classificação de no mínimo grau D;
Texto do artigo, página 27: 6. Os isoladores somente devem ser utilizados após validação. A validação deve considerar todos os factores críticos da tecnologia de isoladores como, por exemplo, a qualidade interna e externa do isolador, sanitização, processo de transferência de materiais e integridade do isolador.
Texto do artigo, página 27: 7. O monitoramento deve ser realizado rotineiramente e deve
Texto do artigo, página 27: incluir testes de vazamento do isolador e das luvas/mangas.
Texto do artigo, página 27: F. Tecnologia de Sopro/Envase/Selagem (Blow/fill/seal technology)
Texto do artigo, página 27: 1. As unidades de sopro/enchimento/selagem são equipamentos desenhados para, em operação contínua, formar recipientes a partir de granulados termoplásticos, encher e selar;
Texto do artigo, página 27: 2. Equipamentos de sopro/enchimento/selagem usados para operações assépticas, os quais sejam dotados de um sistema de insuflamento de ar grau A, podem ser instalados em ambiente no mínimo grau C, desde que sejam utilizadas vestuários para grau A/B;
Texto do artigo, página 27: 3. O ambiente deve cumprir com os limites de partículas viáveis e não viáveis;
Texto do artigo, página 27: 4. Os equipamentos de sopro/enchimento/selagem usados na produção de produtos submetidos a esterilização final devem ser instalados em ambiente no mínimo grau D;
Texto do artigo, página 27: 5. Devem ser atendidos no mínimo os seguintes requisitos:
Texto do artigo, página 27: a) Desenho e qualificação de equipamentos;
Texto do artigo, página 27: b) Validação e reprodutibilidade da limpeza no local, bem como sua esterilização no local;
Texto do artigo, página 27: c) Classificação de limpeza da área onde o equipamento está instalado;
Texto do artigo, página 27: d) Treinamento e vestimenta dos operadores; e
Texto do artigo, página 27: e) Intervenções nas zonas críticas do equipamento, incluindo qualquer montagem asséptica anterior ao início do enchimento.
Número ou marcador, página 28: Anexo 1.ª
Texto do artigo, página 28: Tabela 1 – Limites para contaminação microbiana
Número ou marcador, página 28: Anexo 1.º Tabela 1 – Limites para contaminação microbiana Graus Amostra de ar (UFC/m3) Placas de Sedimentação (diâmetro de 90mm) (UFC/4 horas)* Placas de contato (diâmetro 55mm) (UFC/placa) Teste de contato das luvas (5 dedos) (UFC/luva) A < 1 < 1 < 1 < 1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 - D 200 100 50 - *As placas individuais de sedimentação podem ser expostas por menos de 4 horas Tabela 2 - Sistema de classificação do ar para a produção de produtos estéreis. Grau Em repouso Em operação Número máximo de partículas permitido/m3 Número máximo de partículas permitido/m3 ≥ 0,5 µm ≥ 5,0 µm ≥ 0,5 µm ≥ 5,0 µm A 3.520 20 3.520 20 B 3.520 29 352.000 2.900 C 352.000 2.900 3.520.000 29.000 D 3.520.000 29.000 Não definido definido Tabela 3 – Comparação entre os diferentes sistemas de classificação para áreas limpas, em repouso. OMS - GMP Estados Unidos (habitual) ABNT NBR ISO 14644-1 EC – GMP Grau A Classe 100 ISO 4,8* Grau A Grau B Classe 100 ISO 5 Grau B Grau C Classe 10.000 ISO 7 Grau C Grau D Classe 100.000 ISO 8 Grau D * Fonte: EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 1 - Manufacture of Sterile Medicinal Products. Revisão: novembro de 2008.
Número ou marcador, página 29: Anexo II Parte I
Texto do artigo, página 29: Produtos Biológicos Dos Procedimentos
Texto do artigo, página 29: 1. Os procedimentos regulamentares necessários para o controlo de produtos biológicos são, em grande parte, determinados pela origem dos produtos e pelas tecnologias de fabrico utilizadas.
Texto do artigo, página 29: 2. Os procedimentos de fabrico contidos neste regulamento incluem medicamentos cujos activos foram obtidos por meio de:
Texto do artigo, página 29: a) Crescimento de cepas de microrganismos e de células eucarióticas;
Texto do artigo, página 29: b) Extração de substâncias a partir de tecidos ou fluidos biológicos de origem humana, animal ou vegetal (alergénicos);
Texto do artigo, página 29: c) Técnica de DNA recombinante (rDNA);
Texto do artigo, página 29: d) Técnica de hibridoma; e
Texto do artigo, página 29: e) Multiplicação de microrganismos em embriões ou em animais.
Texto do artigo, página 29: 3. Os produtos biológicos fabricados com estas tecnologias
Texto do artigo, página 29: incluem alergénicos, antígenos, vacinas, hormônios, citocinas, enzimas, derivados de plasma humano, soros híper-imunes (heterólogos), imunoglobulinas (incluindo anticorpos monoclonais), produtos de fermentação (incluindo produtos derivados de DNA).
Texto do artigo, página 29: A- Considerações Gerais
Texto do artigo, página 29: 1. O fabrico de produtos biológicos deve ser feita de acordo com os princípios básicos das Boas Práticas de Fabrico (BPF). Em consequência, os pontos tratados neste capítulo são considerados complementares às normas gerais estabelecidas nas "Boas Práticas para a produção de Medicamentos" e relacionam-se especificamente com a produção e controlo de qualidade de medicamentos biológicos.
Texto do artigo, página 29: 2. A forma como os produtos biológicos são produzidos, controlados e administrados tornam certas precauções especiais necessárias. Ao contrário dos produtos farmacêuticos convencionais, que normalmente são fabricados e controlados por técnicas químicas e físicas reprodutíveis, os produtos biológicos são fabricados com tecnologias que envolvem processos e materiais biológicos passíveis de variabilidade.
Texto do artigo, página 29: 3. Os processos de produção de biológicos têm uma
Texto do artigo, página 29: variabilidade intrínseca e, portanto, a natureza dos subprodutos não é constante. Por esta razão, no fabrico de produtos biológicos é ainda mais crítico o cumprimento das recomendações estabelecidas pelas BPF, durante todas as fases de produção.
Texto do artigo, página 29: O controlo de qualidade dos produtos biológicos quase sempre implica no emprego de técnicas biológicas que têm uma variabilidade maior que as determinações físico-químicas. O controlo durante o processo adquire grande importância na produção dos produtos biológicos, porque certos desvios da qualidade podem não ser detectados nos ensaios de controlo de qualidade realizados no produto terminado.
Texto do artigo, página 29: B-Pessoal
Texto do artigo, página 29: 1. Durante a jornada de trabalho, o pessoal não deve passar das áreas onde se manipulam microrganismos ou animais vivos para instalações onde se trabalha com outros produtos ou organismos, a menos que se apliquem medidas de descontaminação claramente definidas, incluindo a troca de uniforme e calçados.
Texto do artigo, página 29: 2. O pessoal designado para a produção deve ser distinto do pessoal responsável pelo cuidado dos animais.
Texto do artigo, página 29: 3. Todo pessoal envolvido directa ou indirectamente na
Texto do artigo, página 29: produção, manutenção, controlo e biotérios deve ser imunizado com vacinas específicas e, quando necessário, submetido a provas periódicas para detenção de sinais de doenças infectocontagiosas.
Texto do artigo, página 29: 4. Quando se fabricam vacinas BCG, o acesso às áreas de produção deve ser restrito ao pessoal cuidadosamente monitorizado por exames médicos periódicos.
Texto do artigo, página 29: 5. No caso do fabrico de derivados de sangue ou de plasma
Texto do artigo, página 29: humano, deve-se imunizar o pessoal com a vacina contra a hepatite B.
Texto do artigo, página 29: C- Instalações e Equipamentos
Texto do artigo, página 29: 1. Deve-se evitar a disseminação pelo ar dos microrganismos peptógenos manipulados na produção.
Texto do artigo, página 29: 2. As áreas utilizadas para processamento de tecidos animais e microrganismos não utilizados no processo de produção, assim como as destinadas aos ensaios com animais ou microrganismos, devem ser separadas das instalações utilizadas para a produção de produtos biológicos estéreis, com sistemas de ventilação independentes e pessoal distinto.
Texto do artigo, página 29: 3. Nas áreas utilizadas para a produção de produtos em campanha, o desenho e a disposição das instalações e equipamentos devem permitir limpeza e sanitização efetivas após a produção e, quando necessário, descontaminação por meio de esterilização e/ou fumigação. Todos os processos utilizados devem ser validados.
Texto do artigo, página 29: 4. Os microrganismos vivos devem ser manipulados em equipamentos e com procedimentos que assegurem a manutenção da pureza das culturas, bem como, protejam o operador da contaminação com o referido microrganismo.
Texto do artigo, página 29: 5. Produtos biológicos, como vacinas com microrganismos mortos, toxoides, extractos de bactérias, inclusive os preparados pelas técnicas de DNA recombinante podem, uma vez inactivados, ser enchidos nas mesmas instalações utilizadas para outros produtos, desde que se tomem medidas adequadas de descontaminação após o enchimento, incluindo limpeza e esterilização.
Texto do artigo, página 29: 6. Produtos biológicos provenientes de microrganismos esporulados devem ser manipulados em instalações exclusivas para este grupo de produtos, até que se termine o processo de inactivação.
Texto do artigo, página 29: 7. Quando em uma instalação ou conjunto de instalações são realizadas preparações de microrganismos esporulados, deve ser produzido somente um produto de cada vez.
Texto do artigo, página 29: 8. Quando se tratar de Bacillus anthracis, Clostridium botulinum e Clostridium tetani, em todas as etapas devem ser utilizadas instalações segregadas e dedicadas exclusivamente para cada um desses produtos.
Texto do artigo, página 29: 9. As etapas até a inactivação viral do fabrico de produtos derivados do sangue ou plasma humanos devem ser realizadas em instalações e equipamentos destinados exclusivamente para esse propósito.
Texto do artigo, página 29: 10. Após a inactivação viral, podem ser enchidos nas mesmas instalações utilizadas para outros produtos estéreis, desde que se tomem medidas adequadas de descontaminação após o enchimento, incluindo limpeza e esterilização.
Texto do artigo, página 29: 11. Todos os processos utilizados devem ser validados e o risco deve ser avaliado.
Texto do artigo, página 29: 12. A contaminação cruzada deve ser evitada por meio da
Texto do artigo, página 29: adoção das seguintes medidas, quando aplicável:
Texto do artigo, página 29: a) Realizar a produção e o enchimento em áreas segregadas;
Texto do artigo, página 29: b) Evitar a produção de diferentes produtos ao mesmo tempo, a menos que estejam em áreas fisicamente segregadas;
Texto do artigo, página 29: c) Transferir os materiais biológicos com segurança;
Texto do artigo, página 29: d) Trocar de vestuário quando entrar em áreas produtivas diferentes;
Texto do artigo, página 30: e) Limpar e descontaminar cuidadosamente os equipamentos;
Texto do artigo, página 30: f) Tomar precauções contra os riscos de contaminação causados pela recirculação do ar no ambiente limpo ou pelo retorno acidental do ar eliminado;
Texto do artigo, página 30: g) Utilizar "sistemas fechados" na produção;
Texto do artigo, página 30: h) Tomar precauções para prevenir a formação de aerossóis (principalmente por centrifugação e misturas);
Texto do artigo, página 30: i) Proibir a entrada de amostras de espécies patológicas não utilizadas no processo de produção nas áreas utilizadas para a produção de substâncias biológicas; e
Texto do artigo, página 30: j) Utilizar recipientes esterilizados e, quando apropriado, recipientes com carga microbiana documentalmente baixa.
Texto do artigo, página 30: 13. A preparação de produtos estéreis deve ser realizada em área limpa com pressão positiva de ar.
Texto do artigo, página 30: 14. Todos os organismos considerados patógenos devem ser manipulados com pressão negativa de ar, em locais especialmente reservados para esse propósito, de acordo com as normas de isolamento para o produto em questão.
Texto do artigo, página 30: 15. As áreas onde se manipulam microrganismos peptógenos devem ter sistema exclusivo de circulação do ar e este não deve ser reciclado.
Texto do artigo, página 30: 16. O ar deve ser eliminado através de filtros esterilizantes cujo funcionamento e eficiência devem ser verificados periodicamente.
Texto do artigo, página 30: 17. Os filtros utilizados devem ser incinerados após o descarte.
Texto do artigo, página 30: 18. Quando forem utilizados microrganismos patógenos na produção, devem existir sistemas específicos de descontaminação de efluentes.
Texto do artigo, página 30: 19. As tubulações, válvulas e filtros de ventilação dos
Texto do artigo, página 30: equipamentos devem ser projectados de forma a facilitar sua limpeza e esterilização.
Texto do artigo, página 30: D- Instalações para os Animais
Texto do artigo, página 30: 1. Os animais empregados na produção e no controlo de qualidade devem ser alojados em instalações independentes das demais áreas da empresa, que possuam sistemas independentes de ventilação.
Texto do artigo, página 30: 2. O projecto das instalações e os materiais de construção utilizados devem permitir a manutenção das áreas em condições higiênicas e possuir proteção contra entrada de insetos e de outros animais.
Texto do artigo, página 30: 3. O pessoal que trabalha com animais deve utilizar vestuários de uso exclusivo da área.
Texto do artigo, página 30: 4. As instalações para o cuidado dos animais devem incluir área de isolamento para a quarentena de animais que ingressam e área adequada para armazenar os alimentos.
Texto do artigo, página 30: 5. Devem existir instalações adequadas para inoculação de animais.
Texto do artigo, página 30: 6. Esta actividade deve ser realizada em área separada daquelas
Texto do artigo, página 30: onde há animais mortos.
Texto do artigo, página 30: Deve existir instalação para a desinfeção das gaiolas, se possível, com esterilização por vapor.
Texto do artigo, página 30: 7. É necessário controlar e registar o estado de saúde dos animais utilizados.
Texto do artigo, página 30: São necessárias precauções especiais quando se utilizam macacos na produção ou no controlo de qualidade.
Texto do artigo, página 30: 8. O acondicionamento, armazenamento, transporte, tratamento e disposição final de resíduos gerados por animais, inclusive dejectos e cadáveres, devem ser realizados de forma segura e seguir a regulamentação específica.
Número ou marcador, página 30: Anexo III Parte I A. Introdução a Validação e Qualificação B.
Texto do artigo, página 30: 1. A validação é uma parte essencial de Boas Práticas de Fabrico (BPF), sendo um elemento da garantia da qualidade associado a um produto ou processo em particular.
Texto do artigo, página 30: 2. Os princípios básicos da garantia da qualidade têm como objetivo a produção de produtos adequados ao uso pretendido, estes princípios são:
Texto do artigo, página 30: a) A qualidade, a segurança e a eficácia devem ser projectadas e definidas para o produto;
Texto do artigo, página 30: b) A qualidade não pode ser inspecionada ou testada no produto; e
Texto do artigo, página 30: c) Cada etapa crítica do processo de fabrico deve ser validada. Outras etapas do processo devem estar sob controlo para que os produtos sejam consistentemente produzidos e que atendam a todas as especificações definidas e requisitos de qualidade.
Texto do artigo, página 30: d) A validação de processos e sistemas é fundamental para se atingir os objetivos. É por meio do projecto e validação que um fabricante pode estabelecer com confiança que os produtos fabricados irão consistentemente atender as suas especificações.
Texto do artigo, página 30: 3. A documentação associada à validação deve incluir:
Texto do artigo, página 30: a) Procedimentos Operacionais Padrão (POP);
Texto do artigo, página 30: b) Especificações;
Texto do artigo, página 30: c) Plano Mestre de Validação (PMV);
Texto do artigo, página 30: d) Protocolos e relatórios de qualificação; e
Texto do artigo, página 30: e) Protocolos e relatórios de validação. C. Relação entre Validação e Qualificação
Texto do artigo, página 30: 1. A validação e a qualificação são essencialmente componentes de mesmo conceito.
Texto do artigo, página 30: 2. O termo qualificação é normalmente utilizado para equipamentos, utilidades e sistemas, enquanto validação aplicada a processos.
Texto do artigo, página 30: 3. A qualificação constitui-se uma parte da validação. C-Validação
Texto do artigo, página 30: C.1 Abordagens para Validação
Texto do artigo, página 30: 1. Existem duas abordagens básicas para a validação – uma baseada em evidências obtidas por meio de testes (validação concorrente e prospectiva) e uma baseada na análise de dados históricos (validação retrospectiva).
Texto do artigo, página 30: 2. Sempre que possível, a validação prospectiva é preferível.
Texto do artigo, página 30: 3. A validação retrospectiva não é mais encorajada e não é aplicável ao fabrico de produtos estéreis.
Texto do artigo, página 30: 4. A validação concorrente e a validação prospectiva podem
Texto do artigo, página 30: incluir:
Texto do artigo, página 30: a) Testes exaustivos do produto, o qual pode envolver amostragem abrangente (com a estimativa dos limites de confiança para os resultados individuais) e a demonstração da homogeneidade intra e entre lotes;
Texto do artigo, página 30: b) Simulação das condições do processo;
Texto do artigo, página 30: c) Testes de desafio/pior caso, os quais determinam a robustez do processo; e
Texto do artigo, página 30: d) Controlo dos parâmetros do processo monitorizado durante as corridas normais de produção para se obter informações adicionais sobre a confiabilidade do processo.
Texto do artigo, página 31: C.2 Escopo da Validação
Texto do artigo, página 31: 1. Deve haver um sistema eficiente e apropriado, incluindo estrutura organizacional e da documentação, pessoal suficiente e recursos financeiros para a realização da validação no prazo previsto.
Texto do artigo, página 31: 2. A Gerência e as pessoas responsáveis pela Garantia da Qualidade devem estar envolvidas.
Texto do artigo, página 31: 3. Os responsáveis pela realização da validação devem possuir experiência e qualificação apropriadas e representar diferentes departamentos dependendo do trabalho de validação a ser realizado.
Texto do artigo, página 31: 4. Deve haver um programa específico para as actividades de validação.
Texto do artigo, página 31: 5. A validação deve ser realizada de um modo estruturado, de acordo com procedimentos e protocolos documentados.
Texto do artigo, página 31: 6. A validação deve ser realizada:
Texto do artigo, página 31: a) Para instalações, equipamentos, utilidades (ex.: água, ar, ar comprimido, vapor), sistemas, processos e procedimentos;
Texto do artigo, página 31: b) Em intervalos periódicos; e
Texto do artigo, página 31: c) Quando mudanças maiores forem introduzidas.
Texto do artigo, página 31: 7. Requalificações ou revalidações periódicas podem ser substituídas, quando apropriado, pela avaliação periódica dos dados e informações.
Texto do artigo, página 31: 8. A validação deve ser realizada de acordo com protocolos escritos.
Texto do artigo, página 31: 9. Ao final, deve ser elaborado um relatório da validação.
Texto do artigo, página 31: 10. A validação deve ser conduzida durante um período de tempo, por exemplo, até que sejam avaliados no mínimo três lotes consecutivos (escala industrial) para demonstrar a consistência do processo. Situações de “pior caso” devem ser consideradas.
Texto do artigo, página 31: 11. Deve haver uma clara distinção entre controlo em processo e validação.
Texto do artigo, página 31: 12. O controlo em processo abrange testes realizados durante a produção de cada lote de acordo com especificações e métodos estabelecidos na fase de desenvolvimento, com o objetivo de monitorizar o processo continuamente.
Texto do artigo, página 31: 13. Quando uma nova fórmula ou método de fabrico é adoptado, devem ser tomadas medidas para demonstrar a sua adequabilidade ao processo de rotina.
Texto do artigo, página 31: 14. O processo definido, utilizando materiais e equipamentos especificados, deve resultar em rendimento consistente de um produto de qualidade requerida.
Texto do artigo, página 31: 15. Os fabricantes devem identificar o que é necessário validar para provar que os aspectos críticos de suas operações estão sob controlo.
Texto do artigo, página 31: 16. Mudanças significativas nas instalações, equipamentos, sistemas e processos que possam afectar a qualidade do produto devem ser validadas.
Texto do artigo, página 31: 17. Uma avaliação de risco deve ser utilizada para determinar
Texto do artigo, página 31: o escopo e a extensão da validação.
Texto do artigo, página 31: D-Qualificação
Texto do artigo, página 31: 1. A qualificação deve estar completa antes da validação ser conduzida.
Texto do artigo, página 31: 2. O processo de qualificação deve constituir-se em processo sistemático e lógico, bem como ser iniciado pelas fases de projecto das instalações, equipamentos e utilidades.
Texto do artigo, página 31: 3. Dependendo da função e operação do equipamento, utilidade
Texto do artigo, página 31: ou sistema, em determinadas situações, somente se fazem necessárias a qualificação de instalação (QI) e a qualificação de operação (QO), assim como a operação correcta do equipamento, utilidades ou sistemas pode ser considerada um indicador suficiente de seu desempenho (QD).
Texto do artigo, página 31: Os equipamentos, utilidades e sistemas devem ser periodicamente monitorados e calibrados, além de ser submetidos à manutenção preventiva.
Texto do artigo, página 31: 4. Os principais equipamentos, bem como as utilidades e sistemas críticos, necessitam da qualificação de instalação (QI), de operação (QO) e de desempenho (QD).
Texto do artigo, página 31: D. Calibração e Verificação
Texto do artigo, página 31: 1. A calibração e verificação de equipamentos, instrumentos e outros aparelhos, utilizados na produção e controlo de qualidade, devem ser realizadas em intervalos regulares.
Texto do artigo, página 31: 2. O pessoal responsável pela realização da calibração e
Texto do artigo, página 31: manutenção preventiva deve possuir treinamento e qualificação apropriados.
Texto do artigo, página 31: Um programa de calibração deve estar disponível e deve fornecer informações tais como padrões de calibração e limites, pessoas designadas, intervalos de calibração, registos e acções a serem adoptadas quando forem identificados problemas.
Texto do artigo, página 31: 3. Os padrões utilizados em calibração devem ser rastreáveis.
Texto do artigo, página 31: 4. Os equipamentos, instrumentos e outros aparelhos calibrados devem ser etiquetados, codificados ou de alguma forma identificados para indicar o status de calibração e a data da próxima recalibração.
Texto do artigo, página 31: 5. Quando o equipamento, o instrumento ou outro aparelho
Texto do artigo, página 31: não for utilizado por certo período de tempo, seu estado de funcionamento e calibração devem ser verificados antes do uso com o objectivo de certificar a sua correcta operacionalidade.
Texto do artigo, página 31: E. Plano Mestre de Validação
Texto do artigo, página 31: O PMV deve conter os elementos chave do programa de validação. Deve ser conciso e claro, bem como conter, no mínimo:
Texto do artigo, página 31: a) Uma política de validação;
Texto do artigo, página 31: b) Estrutura organizacional das atividades de validação;
Texto do artigo, página 31: c) Sumário/relação das instalações, sistemas, equipamentos e processos que se encontram validados e dos que ainda deverão ser validados (situação actual e programação);
Texto do artigo, página 31: d) Modelos de documentos (ex.: modelo de protocolo e de relatório) ou referência a eles;
Texto do artigo, página 31: e) Planeamento e cronograma;
Texto do artigo, página 31: f) Controlo de mudanças; e
Texto do artigo, página 31: g) Referências a outros documentos existentes. F. Protocolos de Qualificação e Validação
Texto do artigo, página 31: 1. Devem existir protocolos de qualificação e validação que descrevam os estudos a serem conduzidos.
Texto do artigo, página 31: 2. Os protocolos devem incluir, no mínimo, as seguintes informações: Objetivos do estudo;
Texto do artigo, página 31: a) Local/planta onde será conduzido o estudo;
Texto do artigo, página 31: b) Responsabilidades;
Texto do artigo, página 31: c) Descrição dos procedimentos a serem seguidos;
Texto do artigo, página 31: d) Equipamentos a serem usados, padrões e critérios para produtos e processos relevantes;
Texto do artigo, página 31: e) Tipo de validação;
Texto do artigo, página 31: f) Processos e/ou parâmetros;
Texto do artigo, página 31: g) Amostragem, testes e requisitos de monitoramento; e
Texto do artigo, página 31: h) Critérios de aceitação.
Texto do artigo, página 31: 3. Deve haver uma descrição de como os resultados dos estudos de qualificação e validação serão analisados.
Texto do artigo, página 31: 4. O protocolo deve estar aprovado antes do início da validação
Texto do artigo, página 31: propriamente dita. Qualquer mudança no protocolo deve ser aprovada antes de ser adotada.
Texto do artigo, página 32: H- Relatórios de Qualificação e Validação
Texto do artigo, página 32: 1. Devem ser elaborados relatórios das qualificações e validações realizadas.
Texto do artigo, página 32: 2. Os relatórios devem reflectir os protocolos seguidos e contemplar, no mínimo, o título, o objetivo do estudo, bem como fazer referência ao protocolo, detalhes de materiais, equipamentos, programas e ciclos utilizados e ainda, os procedimentos e métodos que foram utilizados.
Texto do artigo, página 32: 3. Os resultados devem ser avaliados, analisados e comparados com os critérios de aceitação previamente estabelecidos.
Texto do artigo, página 32: 4. Os resultados devem atender aos critérios de aceitação.
Texto do artigo, página 32: 5. Desvios e resultados fora dos limites devem ser investigados pela empresa.
Texto do artigo, página 32: 6. Se os desvios forem aceitos, devem ser justificados.
Texto do artigo, página 32: 7. Quando necessário, devem ser conduzidos estudos adicionais.
Texto do artigo, página 32: 8. Os Departamentos responsáveis pelos trabalhos de qualificação e validação devem aprovar o relatório completo.
Texto do artigo, página 32: 9. A conclusão do relatório deve expressar de forma clara se a qualificação e/ou validação foi considerada bem-sucedida.
Texto do artigo, página 32: 10. A Garantia da Qualidade deve aprovar o relatório depois da revisão final. O critério de aprovação deve estar de acordo com o sistema de garantia da qualidade da empresa.
Texto do artigo, página 32: 11. Quaisquer desvios encontrados durante o processo de
Texto do artigo, página 32: validação devem ser investigados e documentados. Podem ser necessárias acções corretivas.
Texto do artigo, página 32: I-Estágios da Qualificação
Texto do artigo, página 32: 1. Existem quatro estágios de qualificação:
Texto do artigo, página 32: a) Qualificação de projeto (QP);
Texto do artigo, página 32: b) Qualificação de instalação (QI);
Texto do artigo, página 32: c) Qualificação de operação (QO);
Texto do artigo, página 32: d) Qualificação de desempenho (QD).
Texto do artigo, página 32: 2. Todos os procedimentos para operação, manutenção e calibração devem ser preparados durante a qualificação.
Texto do artigo, página 32: 3. Devem ser realizados treinamentos dos operadores e os
Texto do artigo, página 32: registos devem ser mantidos.
Texto do artigo, página 32: Parte II J. Qualificação de Projecto
Texto do artigo, página 32: A qualificação de projecto deve fornecer evidências documentadas de que as especificações do projecto foram atendidas de acordo com os requerimentos do usuário e as Boas Práticas de Fabrico.
Texto do artigo, página 32: K-Qualificação de Instalação
Texto do artigo, página 32: 1. A qualificação de instalação deve fornecer evidências documentadas de que a instalação foi finalizada de forma satisfatória.
Texto do artigo, página 32: 2. Especificações de compra, desenhos, manuais, listas de partes dos equipamentos e detalhes do fornecedor devem ser verificados durante a qualificação de instalação.
Texto do artigo, página 32: 3. Instrumentos de controlo e medidas devem ser calibrados. L-Qualificação de Operação
Texto do artigo, página 32: 1. A qualificação operacional deve fornecer evidências documentadas de que as utilidades, sistemas ou equipamentos e todos os seus componentes operam de acordo com as especificações operacionais.
Texto do artigo, página 32: 2. Os testes devem ser desenhados para demonstrar operação
Texto do artigo, página 32: satisfatória nas faixas normais de operação, bem como nos limites de suas condições operacionais (incluindo condições de pior caso).
Texto do artigo, página 32: 3. Os controlos de operação, alarmes, interruptores, painéis e outros componentes operacionais devem ser testados.
Texto do artigo, página 32: 4. As medidas realizadas de acordo com uma abordagem
Texto do artigo, página 32: estatística devem ser minuciosamente descritas.
Texto do artigo, página 32: M-Qualificação de Desempenho
Texto do artigo, página 32: 1. A qualificação de desempenho deve fornecer evidências documentadas de que as utilidades, sistemas ou equipamentos e todos os seus componentes demonstrem desempenho consistente de acordo com as especificações de uso em rotina.
Texto do artigo, página 32: 2. Os resultados dos testes devem ser colectados durante um
Texto do artigo, página 32: período de tempo para demonstrar consistência.
Texto do artigo, página 32: Parte III N- Requalificação
Texto do artigo, página 32: 1. A requalificação deve ser realizada de acordo com um cronograma definido.
Texto do artigo, página 32: 2. A frequência de requalificação pode ser determinada com base em factores como a análise de resultados relacionados com a calibração, verificação e manutenção.
Texto do artigo, página 32: 3. Deve haver requalificação periódica, bem como requalificação após mudanças (tais como mudanças em utilidades, sistemas, equipamentos, trabalhos de manutenção e deslocamentos).
Texto do artigo, página 32: 4. Pode haver um programa de revisão periódica para os equipamentos que forneça suporte para a avaliação da periodicidade da requalificação.
Texto do artigo, página 32: 5. A necessidade de requalificação após mudanças deve ser
Texto do artigo, página 32: considerada pelo procedimento de controlo de mudanças.
Texto do artigo, página 32: O- Revalidação
Texto do artigo, página 32: 1. Processos e procedimentos devem ser submetidos à revalidação para garantir que se mantenham capazes de atingir os resultados esperados.
Texto do artigo, página 32: 2. A necessidade de revalidação após mudanças deve ser considerada pelo procedimento de controlo de mudanças.
Texto do artigo, página 32: 3. A revalidação deve ser feita de acordo com um cronograma
Texto do artigo, página 32: definido.
Texto do artigo, página 32: A frequência e a extensão da revalidação periódica devem ser determinadas com base em uma avaliação de risco e na revisão de dados históricos (programa de revisão periódica).
Texto do artigo, página 32: P-Revalidação Periódica
Texto do artigo, página 32: 1. Devem ser realizadas revalidações periódicas, para verificar mudanças no processo que podem ocorrer gradualmente ao longo de um período de tempo, ou pelo desgaste dos equipamentos.
Texto do artigo, página 32: 2. Quando uma revalidação periódica for realizada, os
Texto do artigo, página 32: seguintes documentos devem ser considerados:
Texto do artigo, página 32: a) Fórmula mestra e especificações;
Texto do artigo, página 32: b) Procedimentos operacionais;
Texto do artigo, página 32: c) Registos (ex., registos de calibração, manutenção e limpeza);
Texto do artigo, página 32: d) Métodos analíticos. Q-Revalidação após Mudanças
Texto do artigo, página 32: 1. A revalidação após mudança deve ser realizada quando a mudança puder afectar o processo, procedimento, qualidade do produto e/ou as características do produto.
Texto do artigo, página 32: 2. A revalidação deve ser considerada como parte do
Texto do artigo, página 32: procedimento de controlo de mudança.
Texto do artigo, página 33: 3. A extensão da revalidação depende da natureza e da significância da mudança.
Texto do artigo, página 33: 4. As mudanças não devem afectar adversamente a qualidade do produto ou as características do processo.
Texto do artigo, página 33: 5. As mudanças que requeiram revalidação devem ser definidas no plano de validação e podem incluir:
Texto do artigo, página 33: a) Alteração de materiais de partida (incluindo propriedades físicas como densidade, viscosidade ou distribuição de tamanho de partículas, que afectem o processo ou produto);
Texto do artigo, página 33: b) Alteração do fabricante de matérias-primas;
Texto do artigo, página 33: c) Transferência de processo para outra planta (incluindo mudança de instalações que influenciem o processo);
Texto do artigo, página 33: d) Alterações do material de embalagem primária (ex.: substituição de plástico por vidro);
Texto do artigo, página 33: e) Alterações no processo de fabrico (ex.: tempos de mistura, temperaturas de secagem);
Texto do artigo, página 33: f) Alterações no equipamento (ex.: adição de sistemas de detenção automática, instalação de novo equipamento, revisões maiores da maquinaria ou dos aparelhos e avarias);
Texto do artigo, página 33: g) Alterações na área de produção e sistemas de suporte (ex: rearranjo de áreas, novo método de tratamento de água);
Texto do artigo, página 33: h) Aparecimento de tendências de qualidade negativas;
Texto do artigo, página 33: i) Aparecimento de novas descobertas baseadas no conhecimento corrente (ex.: novas tecnologias); e
Texto do artigo, página 33: j) Alterações em sistemas de suporte.
Texto do artigo, página 33: 6. Alterações de equipamentos que envolvam a substituição
Texto do artigo, página 33: do equipamento por um equivalente normalmente não requerem revalidação. Por exemplo, uma bomba centrífuga nova que esteja substituindo um modelo mais antigo não necessariamente implica revalidação.
Texto do artigo, página 33: R-Controlo de Mudanças
Texto do artigo, página 33: 1. A empresa deve estabelecer um sistema de gestão de mudanças com o objetivo de manter sob controlo as alterações que venham a ter impacto sobre sistemas e equipamentos qualificados, bem como sobre processos e procedimentos já validados, podendo ou não ter influência na qualidade dos produtos fabricados.
Texto do artigo, página 33: 2. O procedimento deve descrever as acções a serem adoptadas, incluindo a necessidade e a extensão da qualificação ou validação a serem realizadas.
Texto do artigo, página 33: 3. As mudanças devem ser formalmente requisitadas,
Texto do artigo, página 33: documentadas e aprovadas antes da implementação. Os registos devem ser mantidos.
Texto do artigo, página 33: Parte IV Pessoal
Texto do artigo, página 33: 1. Deve ser demonstrado que o pessoal possui qualificação apropriada, quando relevante.
Texto do artigo, página 33: 2. O pessoal que requer qualificação inclui, por exemplo:
Texto do artigo, página 33: a) Analistas de laboratório;
Texto do artigo, página 33: b) Pessoal responsável pela execução de procedimentos críticos;
Texto do artigo, página 33: c) Pessoal responsável por realizar entrada de dados em sistemas computadorizados;
Texto do artigo, página 33: d) Avaliadores de risco.
Número ou marcador, página 33: Anexo IV Parte I Água para Uso Farmacêutico
Texto do artigo, página 33: A-Exigências Gerais para Sistemas de Água para uso Farmacêutico
Texto do artigo, página 33: 1. Os sistemas de produção, armazenamento e distribuição de água para uso farmacêutico devem ser planificados, instalados, validados e mantidos de forma a garantir a produção de água de qualidade apropriada;
Texto do artigo, página 33: 2. Os sistemas não devem ser operados além de sua capacidade planificada;

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