Decreto n.º 29/2019

Texto extraído + documento associado

Decreto n.º 29/2019

Fonte oficial PDF da publicação
Conteúdo derivado Texto e localizações
Conteúdo gerado Nenhum neste texto
Estado de revisão Ainda não registada

O que significa cada origem

Fonte oficial: PDF da publicação oficial associado a esta edição. LexIndicia não é o portal oficial.
Conteúdo derivado: Texto, estrutura e localizações extraídos do PDF; podem conter erros e não substituem a fonte.
Conteúdo gerado: Não faz parte deste texto. Quando usado na pesquisa assistida, aparece separado e identificado.
Estado de revisão: Revisão humana ainda não registada para o texto derivado.

Número ou marcador · p. 16 g) Quaisquer precauções a serem observadas, principalmente quanto à amostragem de material estéril ou nocivo.

Número ou marcador · p. 16 8. Deve haver um Procedimento Operacional Padrão descrevendo os detalhes do sistema de numeração dos lotes, com o objectivo de assegurar que cada lote de produto intermediário, a granel ou acabado seja identificado com um número de lote específico.

Número ou marcador · p. 16 9. O Procedimento Operacional Padrão que trata da numeração de lotes deve assegurar a rastreabilidade durante todas as etapas de produção, incluindo embalagem.

Número ou marcador · p. 16 10. O Procedimento Operacional Padrão para numeração de lotes deve assegurar que os números de lotes não serão usados de forma repetida, o que também se aplica ao reprocessamento.

Número ou marcador · p. 16 11. A atribuição de um número de lote deve ser imediatamente registada.

Número ou marcador · p. 16 12. Deve haver procedimentos escritos relativos aos ensaios de controlo realizados nos materiais e nos produtos, nas diferentes etapas de fabrico, descrevendo os métodos e os equipamentos a serem utilizados.

Número ou marcador · p. 16 13. Os ensaios realizados devem ser registados.

Número ou marcador · p. 16 14. Os registos de análises devem incluir ao menos os seguintes dados:

Número ou marcador · p. 16 a) O nome do material ou produto e, quando aplicável, a forma farmacêutica;

Número ou marcador · p. 16 b) O número do lote e, quando apropriado, o fabricante e/ ou fornecedor;

Número ou marcador · p. 16 c) Referências às especificações relevantes e procedimentos de testes;

Número ou marcador · p. 16 d) Os resultados dos ensaios, incluindo observações e cálculos, bem como referência a quaisquer especificações (limites);

Número ou marcador · p. 16 e) Data(s) e número(s) de referência do(s) ensaio(s);

Número ou marcador · p. 16 f) Identificação das pessoas que tenham realizado os ensaios;

Número ou marcador · p. 16 g) Identificação das pessoas que tenham conferido os ensaios e os cálculos;

Número ou marcador · p. 16 h) Declaração de aprovação ou reprovação (ou outra decisão), datada e assinada por pessoa designada.

Número ou marcador · p. 16 15. Devem estar disponíveis procedimentos escritos relativos a aprovação ou reprovação de materiais e produtos e, particularmente, relativos a libertação do produto acabado para venda por uma pessoa autorizada.

Número ou marcador · p. 16 16. Devem ser mantidos registos da distribuição de cada lote de um produto de forma a, por exemplo, facilitar a recolha do lote, se necessário.

Número ou marcador · p. 16 17. Devem ser mantidos registos para equipamentos principais e críticos, tais como qualificação, calibração, manutenção, limpeza ou manutenção, incluindo data e identificação das pessoas que realizaram essas operações.

Número ou marcador · p. 16 18. Os registos do uso dos equipamentos e das áreas onde os produtos estiverem sendo processados devem ser feitos em ordem cronológica.

Número ou marcador · p. 16 19. Deve haver procedimentos escritos atribuindo

Texto do artigo · p. 16 responsabilidade pela limpeza e pela sanitização, e descrevendo em detalhes frequência, métodos, equipamentos e materiais de limpeza a serem utilizados, bem como instalações e equipamentos a serem limpos.

Número ou marcador · p. 16 20. Devem estar disponíveis procedimentos para sistemas computadorizados definindo as regras de segurança (utilizadores/ senhas), manutenção de sistemas e infra-estrutura informática, gestor de desvios em tecnologia da informação, recuperação de dados e backup.

Número ou marcador · p. 16 ARTIGO 73

Texto do artigo · p. 16 (Boas Práticas na Produção)

Número ou marcador · p. 16 1. As operações de produção devem seguir os Procedimentos Operacionais Padrão escritos, claramente definidos, aprovados e em conformidade com o registo aprovado, com o objectivo de obter produtos que estejam dentro dos padrões de qualidade exigidos.

Número ou marcador · p. 16 2. Todo o manuseio de materiais e produtos, tais como a recepção, limpeza, quarentena, amostragem, armazenamento, rotulagem, dispensa, processamento, embalagem e distribuição, deve ser feito de acordo com procedimentos ou instruções escritas e, quando necessário, registado.

Número ou marcador · p. 16 3. Qualquer desvio das instruções ou dos procedimentos deve ser evitado.

Número ou marcador · p. 16 4. Caso ocorram, os desvios devem ser autorizados e aprovados por escrito por pessoa designada, com a participação do Controlo da Qualidade, quando aplicável.

Número ou marcador · p. 16 5. Devem ser realizadas verificações sobre os rendimentos e reconciliação de quantidades para assegurar que não haja discrepâncias fora dos limites aceitáveis.

Número ou marcador · p. 16 6. As operações com produtos distintos não devem ser realizadas simultaneamente ou consecutivamente na mesma sala ou área, a menos que não haja risco de mistura ou contaminação cruzada.

Número ou marcador · p. 16 7. Durante o processamento, todos os materiais, recipientes com granel, equipamentos, salas e linhas de embalagem utilizadas devem ser identificadas com a indicação do produto ou material processado, sua concentração (quando aplicável) e o número do lote.

Número ou marcador · p. 16 8. A indicação deve mencionar a etapa de produção e quando aplicável, deve ser registado também o nome do produto processado anteriormente.

Número ou marcador · p. 16 9. O acesso às instalações de produção deve ser restrito ao pessoal autorizado.

Número ou marcador · p. 16 10. Os produtos não farmacêuticos e os que não são objecto de controlo pela Autoridade Reguladora Nacional não devem ser produzidos em áreas ou com equipamentos destinados à produção de medicamentos.

Número ou marcador · p. 16 11. Os controlos em processo não devem representar qualquer

Texto do artigo · p. 16 risco à qualidade do produto, nem riscos de contaminação cruzada ou mistura.

Número ou marcador · p. 16 ARTIGO 74

Texto do artigo · p. 16 (Prevenção da Contaminação Cruzada e Contaminação Microbiana Durante a Produção)

Número ou marcador · p. 16 1. Quando são usados materiais e produtos em pó na produção, devem ser tomadas precauções especiais para evitar a geração e disseminação de pós.

Número ou marcador · p. 16 2. Devem ser tomadas providências para o controlo apropriado do ar (por exemplo, insulamento e exaustão de ar dentro das especificações previamente estabelecidas).

Número ou marcador · p. 16 3. A contaminação de uma matéria-prima ou de determinado produto por outro material ou produto deve ser evitada.

Número ou marcador · p. 16 4. O risco de contaminação cruzada acidental decorre da

Texto do artigo · p. 16 libertação descontrolada de pós, gases, vapores, aerossóis, ou organismos provenientes dos materiais e produtos em processo, de resíduos nos equipamentos, da introdução de insectos, da roupa dos operadores, de sua pele etc.

Número ou marcador · p. 17 5. A significância do risco vária com o tipo de contaminante e com o produto que foi contaminado.

Número ou marcador · p. 17 6. Dentre os contaminantes mais perigosos, estão os materiais altamente sensibilizantes (ex. as penicilinas, as cefalosporinas, os carbapenêmicos e demais derivados beta-lactâmicos), os preparados biológicos com organismos vivos, certos hormônios, substâncias citotóxicas e outros materiais altamente activos.

Número ou marcador · p. 17 7. Atenção especial também deve ser dada a produtos cuja contaminação pode causar maiores danos aos utilizadores, como aqueles administrados por via parenteral ou aplicados em feridas abertas, produtos administrados em grandes doses e/ou por longos períodos de tempo.

Número ou marcador · p. 17 8. A ocorrência de contaminação cruzada deve ser evitada por meio de técnicas apropriadas ou de medidas organizacionais, tais como:

Número ou marcador · p. 17 a) Produção em áreas exclusivas e fechadas (ex.: as penicilinas, as cefalosporinas, os carbapenêmicos, os demais derivados beta-lactâmicos, os preparados biológicos com organismos vivos, determinados hormônios, substâncias citotóxicas e outros materiais altamente activos);

Número ou marcador · p. 17 b) Produção em campanha (separação por tempo) seguida por limpeza apropriada de acordo com um procedimento validado. Para os produtos mencionados na alínea(a), o princípio do trabalho em campanha somente é aplicável em casos excepcionais como sinistros ou situações de emergência;

Número ou marcador · p. 17 c) Utilização de antecâmaras, diferenciais de pressão e insuflamento de ar e sistemas de exaustão;

Número ou marcador · p. 17 d) Redução do risco de contaminação causado pela recirculação ou reentrada de ar não tratado ou tratado de forma insuficiente;

Número ou marcador · p. 17 e) Uso de vestuários de protecção onde os produtos ou materiais são manipulados;

Número ou marcador · p. 17 f) Utilização de procedimentos validados de limpeza e de descontaminação;

Número ou marcador · p. 17 g) Utilização de “sistema fechado” de produção;

Número ou marcador · p. 17 h) Ensaios de resíduos;

Número ou marcador · p. 17 i) Utilização de rótulos em equipamentos que indiquem o estado de limpeza.

Número ou marcador · p. 17 9. Deve ser verificada periodicamente a eficácia das medidas adoptadas para prevenir a contaminação cruzada.

Número ou marcador · p. 17 10. Essa verificação deve ser feita em conformidade com Procedimentos Operacionais Padrão.

Número ou marcador · p. 17 11. As áreas de produção onde estiverem sendo processados

Texto do artigo · p. 17 produtos susceptíveis à contaminação por microrganismos devem ser monitorizadas periodicamente, por exemplo, monitoramento microbiológico e de material particulado, quando apropriado.

Número ou marcador · p. 17 ARTIGO 75

Texto do artigo · p. 17 (Operações de Produção)

Número ou marcador · p. 17 1. Antes do início de qualquer operação de produção devem ser adoptadas as providências necessárias para que as áreas de trabalho e os equipamentos estejam limpos e livres de qualquer matéria-prima, produtos, resíduos de produtos, rótulos ou documentos que não sejam necessários para a nova operação a ser iniciada.

Número ou marcador · p. 17 2. Todos os controlos em processo e controlos ambientais devem ser realizados e registados.

Número ou marcador · p. 17 3. Devem ser instituídos meios para indicar falhas nos equipamentos ou utilidades.

Número ou marcador · p. 17 4. Os equipamentos com defeito devem ser retirados de uso

Texto do artigo · p. 17 até que seja feita a sua manutenção.

Número ou marcador · p. 17 5. Após o uso, os equipamentos de produção devem ser limpos dentro do prazo determinado, de acordo com procedimentos detalhados.

Número ou marcador · p. 17 6. Os equipamentos limpos devem ser armazenados em local limpo e seco de forma a evitar contaminação.

Número ou marcador · p. 17 7. Devem ser definidos os limites de tempo em que o equipamento e/ou recipiente pode permanecer sujo antes de ser realizado o procedimento de limpeza e após a limpeza antes do novo uso.

Número ou marcador · p. 17 8. Os limites de tempo devem ser fundamentados nos dados de validação.

Número ou marcador · p. 17 9. Os recipientes utilizados no enchimento e embalagem devem ser limpos antes da operação.

Número ou marcador · p. 17 10. Deve-se ter o cuidado de evitar e de remover quaisquer contaminantes, tais como, fragmentos de vidro e partículas de metal.

Número ou marcador · p. 17 11. Qualquer desvio significativo do rendimento esperado deve ser investigado e registado.

Número ou marcador · p. 17 12. Deve ser assegurado que a tubulação ou outros equipamentos utilizados para o transporte de produtos de uma área para outra estejam conectados de forma correcta.

Número ou marcador · p. 17 13. As tubulações utilizadas no transporte de água purificada ou água para injectáveis e, quando apropriado, outros tipos de tubulação, devem ser higienizados e mantidas de acordo com procedimentos escritos que determinem os limites de contaminação microbiana e as medidas a serem adoptadas em caso de contaminação.

Número ou marcador · p. 17 14. Os equipamentos e instrumentos utilizados nos procedimentos de medições, pesagens, registos e controlos devem ser submetidos à manutenção e à calibração a intervalos préestabelecidos e os registos de tais operações devem ser mantidos.

Número ou marcador · p. 17 15. Para assegurar um funcionamento satisfatório, os instrumentos devem ser verificados diariamente ou antes de serem utilizados para ensaios analíticos.

Número ou marcador · p. 17 16. As datas de calibração, manutenção e futuras calibrações devem estar claramente estabelecidas e registadas, preferencialmente numa etiqueta afixada no instrumento ou equipamento.

Número ou marcador · p. 17 17. As operações de reparação e manutenção não devem

Texto do artigo · p. 17 apresentar qualquer risco à qualidade dos produtos.

Número ou marcador · p. 17 ARTIGO 76

Texto do artigo · p. 17 (Operações de Embalagem)

Número ou marcador · p. 17 1. Na programação das operações de embalagem devem existir procedimentos que minimizem a ocorrência de risco de contaminação cruzada, de misturas ou de substituições.

Número ou marcador · p. 17 2. Produtos diferentes não devem ser embalados próximos uns aos outros, a menos que haja separação física ou um sistema alternativo que forneça garantia equivalente.

Número ou marcador · p. 17 3. Antes de iniciar as operações de embalagem, devem ser tomadas medidas para assegurar que a área de trabalho, as linhas de embalagem, as máquinas de impressão e outros equipamentos estejam limpos e livres de quaisquer produtos, materiais ou documentos utilizados anteriormente e que não sejam necessários para a operação corrente.

Número ou marcador · p. 17 4. A libertação da linha deve ser realizada de acordo com procedimentos e lista de verificação.

Número ou marcador · p. 17 5. A verificação deve ser registada.

Número ou marcador · p. 17 6. O nome e o número de lote do produto em processo devem ser exibidos em cada etapa de embalagem ou na linha de embalagem.

Número ou marcador · p. 17 7. As etapas de enchimento e de fecho devem ser imediatamente

Texto do artigo · p. 17 seguidas pela etapa de rotulagem.

Número ou marcador · p. 18 8. Deve ser verificado e registado o correcto desempenho das operações de impressão realizadas separadamente ou no decorrer do processo de embalagem.

Número ou marcador · p. 18 9. Deve ser dada maior atenção às impressões manuais, as quais devem ser conferidas em intervalos regulares.

Número ou marcador · p. 18 10. A fim de se evitar mistura/troca deve ser tomado cuidado especial quando forem utilizados rótulos avulsos ou quando forem feitas grandes quantidades de impressão fora da linha de embalagem, bem como quando forem adoptadas operações de embalagem manual.

Número ou marcador · p. 18 11. Deve-se dar preferência a rótulos de alimentação por rolos a rótulos avulsos, para evitar misturas.

Número ou marcador · p. 18 12. A verificação em linha de todos os rótulos por meios electrónicos pode ser útil para evitar misturas, mas devem ser feitas verificações para garantir que quaisquer leitores electrónicos de códigos, contadores de rótulos ou aparelhos similares estejam a funcionar correctamente.

Número ou marcador · p. 18 13. Quando os rótulos são anexados manualmente, devem ser realizados controlos em processo com maior frequência.

Número ou marcador · p. 18 14. As informações impressas e gravadas em relevo nos materiais de embalagem devem ser nítidas e resistentes ao desgaste e adulteração.

Número ou marcador · p. 18 15. A inspecção em linha do produto durante a embalagem deve incluir regularmente, pelo menos, as seguintes verificações:

Número ou marcador · p. 18 a) Aspecto geral das embalagens;

Número ou marcador · p. 18 b) Se as embalagens estão completas;

Número ou marcador · p. 18 c) Se estão a ser utilizados os produtos e os materiais de embalagem correctos;

Número ou marcador · p. 18 d) Se as impressões realizadas estão correctas; e

Número ou marcador · p. 18 e) O funcionamento correcto dos monitores da linha de embalagem.

Número ou marcador · p. 18 16. As amostras retiradas na linha de embalagem para inspecção em linha não devem retornar ao processo de embalagem sem a devida avaliação.

Número ou marcador · p. 18 17. Os produtos envolvidos em ocorrências anormais durante o procedimento de embalagem somente devem ser reintroduzidos após serem submetidos à inspecção, investigação e aprovação por pessoa autorizada. Devem ser mantidos registos detalhados dessas operações.

Número ou marcador · p. 18 18. Qualquer discrepância, significativa ou não comum, observada durante a reconciliação da quantidade do produto a granel, dos materiais de embalagem impressos e do número de unidades embaladas, deve ser investigada e justificada satisfatoriamente antes que o lote seja libertado.

Número ou marcador · p. 18 19. Após a conclusão de cada operação, todos os materiais de embalagem codificados com o número de lote não utilizados devem ser destruídos, devendo o processo de destruição ser registado.

Número ou marcador · p. 18 20. Para que os materiais impressos não codificados sejam

Texto do artigo · p. 18 devolvidos ao stock, devem ser seguidos procedimentos escritos.

Número ou marcador · p. 18 ARTIGO 77

Texto do artigo · p. 18 (Boas Práticas no Controlo da Qualidade)

Número ou marcador · p. 18 1. O Controlo da Qualidade é responsável pelas actividades referentes à amostragem, às especificações e aos ensaios, bem como à organização, à documentação e aos procedimentos de libertação que garantam que os ensaios sejam executados e que os materiais e os produtos acabados não sejam aprovados até que a sua qualidade tenha sido julgada satisfatória.

Número ou marcador · p. 18 2. O controlo da qualidade não deve resumir-se às operações

Texto do artigo · p. 18 laboratoriais, deve participar e ser envolvido em todas as decisões que possam estar relacionadas à qualidade do produto.

Número ou marcador · p. 18 3. A independência do controlo da qualidade em relação à produção é fundamental.

Número ou marcador · p. 18 4. Cada fabricante (detentor de uma autorização de fabrico) deve possuir um departamento de Controlo da Qualidade.

Número ou marcador · p. 18 5. O Departamento de Controlo da Qualidade deve estar sob a responsabilidade de uma pessoa com qualificação e experiência apropriadas, que tenha um ou vários laboratórios de controlo à sua disposição.

Número ou marcador · p. 18 6. Devem estar disponíveis recursos adequados para garantir que todas as actividades de controlo da qualidade sejam realizadas com eficácia e confiabilidade.

Número ou marcador · p. 18 7. As exigências básicas para o controlo da qualidade são as seguintes:

Número ou marcador · p. 18 a) Instalações adequadas, pessoal treinado e procedimentos aprovados, devem estar disponíveis para amostragem, inspecção e análise de matérias-primas, materiais de embalagem, produtos intermédios, a granel e acabados. Quando necessário, devem existir procedimentos aprovados para a monitorização ambiental;

Número ou marcador · p. 18 b) Amostras de matérias-primas, materiais de embalagem, produtos intermédios, a granel e acabados devem ser colectadas conforme definido em procedimentos aprovados e por pessoal qualificado pelo Controlo da Qualidade;

Número ou marcador · p. 18 c) Devem ser realizadas qualificações e validações necessárias relacionadas ao controlo da qualidade;

Número ou marcador · p. 18 d) Devem ser feitos registos (manual ou por meio electrónico) demonstrando que todos os procedimentos de amostragem, inspecção e testes foram de facto realizados e que quaisquer desvios foram devidamente registados e investigados;

Número ou marcador · p. 18 e) Os produtos acabados devem possuir a composição qualitativa e quantitativa de acordo com o descrito no registo; os componentes devem ter a pureza exigida, devem estar em recipientes apropriados e devidamente rotulados;

Número ou marcador · p. 18 f) Devem ser registados os resultados das análises realizadas nos materiais e produtos intermédios, a granel e acabados;

Número ou marcador · p. 18 g) Nenhum lote de produto deve ser aprovado antes da avaliação da conformidade com as especificações constantes no registo pela(s) pessoa(s) autorizada(s);

Número ou marcador · p. 18 h) Devem ser retidas amostras suficientes de matériasprimas e produtos para permitir uma análise futura. O produto retido deve ser mantido na sua embalagem final, a menos que a embalagem seja excepcionalmente grande.

Número ou marcador · p. 18 8. O controlo da qualidade tem como outras atribuições estabelecer, validar e implementar todos os procedimentos de controlo da qualidade, avaliar, manter e armazenar os padrões de referência, garantir a rotulagem correta dos reagentes, padrões e outros materiais de sua utilização, garantir que a estabilidade dos ingredientes activos e medicamentos seja monitorizada, participar da investigação de reclamações relativas à qualidade do produto e participar da monitorização ambiental.

Número ou marcador · p. 18 9. Todas essas operações devem ser realizadas em conformidade com procedimentos escritos e, quando necessário, registadas.

Número ou marcador · p. 18 10. O pessoal do controlo da qualidade deve ter acesso às áreas

Texto do artigo · p. 18 de produção para amostragem e investigação.

Número ou marcador · p. 19 ARTIGO 78

Texto do artigo · p. 19 (Controlo de Controlo de Matérias-Primas e Produtos intermédios, a Granel e Acabados)

Número ou marcador · p. 19 1. Todos os ensaios devem seguir procedimentos escritos e aprovados.

Número ou marcador · p. 19 2. Os resultados devem ser verificados pelo responsável antes que os materiais ou produtos sejam libertados ou reprovados.

Número ou marcador · p. 19 3. As amostras devem ser representativas do lote do material do qual foram retiradas, segundo procedimentos escritos e aprovados.

Número ou marcador · p. 19 4. A amostragem deve ser realizada de forma a evitar a ocorrência de contaminação ou outros efeitos adversos sobre a qualidade do produto amostrado.

Número ou marcador · p. 19 5. Os recipientes amostrados devem ser identificados e cuidadosamente fechados após a amostragem.

Número ou marcador · p. 19 6. Durante a amostragem deve ser tomado o cuidado de evitar contaminações ou misturas do material que está a ser amostrado.

Número ou marcador · p. 19 7. Todos os equipamentos utilizados na amostragem e que entrarem em contacto com os materiais devem estar limpos.

Número ou marcador · p. 19 8. Alguns materiais particularmente perigosos ou potentes requerem precauções especiais.

Número ou marcador · p. 19 9. Os equipamentos utilizados na amostragem devem estar limpos e, se necessário, esterilizados e guardados separadamente dos demais equipamentos laboratoriais.

Número ou marcador · p. 19 10. Cada recipiente contendo amostra deve ser identificado e conter as seguintes informações:

Número ou marcador · p. 19 a) O nome do material amostrado;

Número ou marcador · p. 19 b) O número do lote;

Número ou marcador · p. 19 c) O número do recipiente do qual a amostra foi retirada;

Número ou marcador · p. 19 d) O número da amostra;

Número ou marcador · p. 19 e) A assinatura da pessoa responsável pela colecta;

Número ou marcador · p. 19 f) A data da amostragem.

Número ou marcador · p. 19 11. Os resultados fora de especificação obtidos durante os testes de materiais ou produtos devem ser investigados de acordo com um procedimento aprovado.

Número ou marcador · p. 19 12. As investigações devem ser concluídas, as medidas

Texto do artigo · p. 19 correctivas e preventivas adoptadas e os registos mantidos.

Número ou marcador · p. 19 ARTIGO 79

Texto do artigo · p. 19 (Ensaios para Matérias-Primas e Materiais de Embalagem)

Número ou marcador · p. 19 1. Antes que as matérias-primas e os materiais de embalagem sejam libertados para uso, o responsável pelo Controlo da Qualidade deve garantir que estes foram testados quanto à conformidade com as especificações.

Número ou marcador · p. 19 2. Devem ser realizados ensaios de identificação nas amostras retiradas de todos os recipientes de matéria-prima.

Número ou marcador · p. 19 3. É permitido amostrar somente uma parte dos volumes quando um procedimento de qualificação de fornecedores tenha sido estabelecido para garantir que nenhum volume de matériaprima tenha sido incorrectamente rotulado.

Número ou marcador · p. 19 4. A qualificação deve levar em consideração ao menos

Texto do artigo · p. 19 os seguintes aspectos:

Número ou marcador · p. 19 a) A natureza e a classificação do fabricante e do fornecedor e o seu grau de conformidade com os requisitos de Boas Práticas de Fabrico;

Número ou marcador · p. 19 b) O sistema de garantia da qualidade do fabricante da matéria-prima;

Número ou marcador · p. 19 c) As condições sob as quais as matérias-primas são produzidas e controladas;

Número ou marcador · p. 19 d) A natureza da matéria-prima e do medicamento no qual será utilizada.

Número ou marcador · p. 19 5. Com tal qualificação, é possível a isenção do teste de identificação em amostras retiradas de cada recipiente de matériaprima nos seguintes casos:

Número ou marcador · p. 19 a) Matérias-primas provenientes de uma planta mono produtora;

Número ou marcador · p. 19 b) Matérias-primas adquiridas directamente do fabricante, ou em recipientes lacrados no fabricante, no qual haja um histórico confiável e sejam realizadas auditorias regulares da qualidade no sistema de garantia da qualidade do fabricante.

Número ou marcador · p. 19 6. A isenção prevista no parágrafo anterior não se aplica para os seguintes casos:

Número ou marcador · p. 19 a) Matérias-primas fornecidas por intermediários, tais como importadores e distribuidores, quando o fabricante é desconhecido ou não auditado pelo fabricante do medicamento;

Número ou marcador · p. 19 b) Matérias-primas fraccionadas;

Número ou marcador · p. 19 c) Matérias-primas utilizadas para produtos parenterais.

Número ou marcador · p. 19 7. Cada lote de material de embalagem impresso deve ser examinado antes do uso.

Número ou marcador · p. 19 8. Em substituição à realização de testes de controlo da qualidade, o fabricante pode aceitar o certificado de análise emitido pelo fornecedor, desde que a sua confiabilidade seja estabelecida por meio de avaliação periódica dos resultados apresentados e de auditorias às suas instalações, o que não exclui a necessidade da realização do teste de identificação.

Número ou marcador · p. 19 9. Os certificados emitidos pelo fornecedor devem ser originais e ter a sua autenticidade assegurada.

Número ou marcador · p. 19 10. Os certificados devem conter as seguintes informações:

Número ou marcador · p. 19 a) Identificação do fornecedor, assinatura do funcionário responsável;

Número ou marcador · p. 19 b) Nome e número de lote do material testado;

Número ou marcador · p. 19 c) Descrição das especificações e dos métodos utilizados;

Número ou marcador · p. 19 d) Descrição dos resultados dos ensaios e a data em que tenham sido realizados.

Número ou marcador · p. 19 ARTIGO 80

Texto do artigo · p. 19 (Controlo em Processo)

Texto do artigo · p. 19 Devem ser mantidos registos de controlo em processo, os quais devem fazer parte da documentação do lote.

Número ou marcador · p. 19 ARTIGO 81

Texto do artigo · p. 19 (Disposições de Produtos Acabados)

Número ou marcador · p. 19 1. Para a libertação dos lotes deve ser assegurada a conformidade com as especificações estabelecidas mediante ensaios laboratoriais.

Número ou marcador · p. 19 2. Os produtos que não atenderem às especificações

Texto do artigo · p. 19 estabelecidas devem ser reprovados.

Número ou marcador · p. 19 ARTIGO 82

Texto do artigo · p. 19 (Amostras de Referência)

Número ou marcador · p. 19 1. As amostras retidas de cada lote de produto acabado devem ser mantidas por, pelo menos, 12 (doze) meses após o prazo de validade, excepto para Soluções Parenterais de Grande Volume (SPGV), que devem ser conservadas por, no mínimo, 30 (trinta) dias após o prazo de validade.

Número ou marcador · p. 20 2. Os produtos acabados devem ser mantidos nas suas embalagens finais e armazenados sob as condições recomendadas.

Número ou marcador · p. 20 3. Se o produto for embalado em embalagens grandes, excepcionalmente as amostras podem ser guardadas em recipientes menores com as mesmas características e armazenadas sob as condições recomendadas.

Número ou marcador · p. 20 4. As amostras de substâncias activas devem ser retidas por, pelo menos, um ano após o fim dos prazos de validade dos produtos finais aos quais tenham dado origem.

Número ou marcador · p. 20 5. Amostras de outras matérias-primas (excipientes), excepto solventes, gases e água, devem ser retidas pelo período mínimo de dois anos após o seu respectivo prazo de validade, se assim permitirem os respectivos estudos de estabilidade efectuados pelo fabricante da matéria-prima.

Número ou marcador · p. 20 6. As quantidades de amostras de materiais e produtos retidos

Texto do artigo · p. 20 devem ser suficientes para possibilitar que sejam realizadas, pelo menos, duas análises completas.

Número ou marcador · p. 20 ARTIGO 83

Texto do artigo · p. 20 (Estudos de Estabilidade)

Número ou marcador · p. 20 1. O Controlo da qualidade deve avaliar a qualidade e a estabilidade dos produtos acabados e, quando necessário, das matérias-primas, dos produtos intermédios e a granel.

Número ou marcador · p. 20 2. Devem ser estabelecidas datas e especificações de validade com base nos testes de estabilidade relativos a condições de armazenamento.

Número ou marcador · p. 20 3. Deve ser desenvolvido e implementado um programa escrito de estudo de estabilidade, incluindo os seguintes elementos:

Número ou marcador · p. 20 a) Descrição completa do produto envolvido no estudo;

Número ou marcador · p. 20 b) Todos os parâmetros dos métodos e dos ensaios, que devem descrever os procedimentos dos ensaios de potência, pureza, características físicas, testes microbiológicos (quando aplicável), bem como as evidências documentadas de que os ensaios realizados são indicadores da estabilidade do produto;

Número ou marcador · p. 20 c) Previsão quanto à inclusão de um número suficiente de lotes;

Número ou marcador · p. 20 d) Cronograma de ensaio para cada produto;

Número ou marcador · p. 20 e) Instruções sobre condições especiais de armazenamento;

Número ou marcador · p. 20 f) Instruções quanto à retenção adequada de amostras;

Número ou marcador · p. 20 g) Um resumo de todos os dados obtidos, incluindo a avaliação e as conclusões do estudo.

Número ou marcador · p. 20 4. A estabilidade de um produto deve ser determinada antes

Texto do artigo · p. 20 da comercialização e deve ser repetida após quaisquer mudanças significativas nos processos de produção, equipamentos, materiais de embalagem e outras que possam influenciar na estabilidade do produto.

Número ou marcador · p. 20 ARTIGO 84

Texto do artigo · p. 20 (Infracções e Sanções)

Número ou marcador · p. 20 1. Sem prejuízo da responsabilidade criminal, disciplinar, civil e das sanções ou medidas administrativas cuja aplicação houver lugar, são punidas com sanções previstas na Lei n.º 12/2017, de 8 de Setembro.

Número ou marcador · p. 20 2. A instrução dos procedimentos para o levantamento dos

Texto do artigo · p. 20 processos referidos no número anterior cabe a autoridade que tutela a área da saúde, sem prejuízo da intervenção, no domínio das respectivas atribuições, de outras entidades públicas.

Número ou marcador · p. 20 Anexo I Parte I Produtos Estéreis

Texto do artigo · p. 20 A. Regras dos produtos estéreis

Texto do artigo · p. 20 As normas aqui apresentadas não substituem nenhuma secção anterior, mas reforçam pontos específicos sobre o fabrico de preparados estéreis, a fim de minimizar os riscos de contaminação por substâncias pirogénicas, partículas viáveis ou não viáveis;

Texto do artigo · p. 20 B. Considerações Gerais

Texto do artigo · p. 20 1. A produção de preparações estéreis deve ser realizada em áreas limpas, cuja entrada de pessoal e de materiais deve ser feita através de antecâmaras.

Texto do artigo · p. 20 2. As áreas devem ser mantidas dentro de padrões de limpeza apropriados e, devem conter sistemas de ventilação que utilizem filtros de eficiência comprovada.

Texto do artigo · p. 20 3. As diversas operações envolvidas na preparação dos materiais (por ex.: recipientes e tampas), na preparação do produto, no enchimento e na esterilização devem ser realizadas em áreas separadas dentro da área limpa.

Texto do artigo · p. 20 4. As operações de fabrico são divididas em duas categorias:

Texto do artigo · p. 20 a primeira, onde os produtos sofrem a esterilização final e a segunda, onde parte ou todas as etapas do processo são conduzidas assepticamente.

Texto do artigo · p. 20 C. Controlo da Qualidade

Texto do artigo · p. 20 1. As amostras colectadas para o ensaio de esterilidade devem ser representativas da totalidade do lote e/ou sub-lote, devendo ser dada atenção especial às partes do lote que representem maior risco de contaminação, como por exemplo:

Texto do artigo · p. 20 a) Produtos que tenham passado por processo de enchimento asséptico, as amostras devem incluir os recipientes do início e do fim do lote, e ainda após qualquer interrupção significativa do trabalho;

Texto do artigo · p. 20 b) Produtos que tenham sido esterilizados por calor em sua embalagem final, as amostras devem incluir recipientes das zonas potencialmente mais frias de cada carga.

Texto do artigo · p. 20 2. O teste de esterilidade realizado no produto final deve ser considerado apenas como uma das últimas medidas de controlo utilizadas para assegurar a esterilidade do produto.

Texto do artigo · p. 20 3. A esterilidade dos produtos terminados é assegurada por validação do ciclo de esterilização, no caso de produtos que sofrem a esterilização final e por meio de simulação com meios de cultura para produtos fabricados assepticamente.

Texto do artigo · p. 20 4. A documentação do lote e os registos de monitorização ambiental devem ser examinados em conjunto com os resultados dos testes de esterilidade.

Texto do artigo · p. 20 5. O procedimento do teste de esterilidade deve ser validado para cada produto.

Texto do artigo · p. 20 6. Os métodos farmacopeicos devem ser utilizados para a validação e desempenho do teste de esterilidade.

Texto do artigo · p. 20 7. Para produtos injectáveis, a água para injectáveis, os produtos intermediários e os produtos terminados devem ser monitorizados para endotoxinas, utilizando um método farmacopeico que tenha sido validado para cada produto.

Texto do artigo · p. 20 8. Para soluções parenterais de grande volume, tal monitorização de água ou intermediários também deve ser feito, além dos testes requeridos pela monografia aprovada do produto terminado.

Texto do artigo · p. 20 9. Quando uma amostra é reprovada em um teste, a causa da

Texto do artigo · p. 20 reprovação deve ser investigada e acções correctivas adoptadas, quando necessário.

Texto do artigo · p. 21 10. Os lotes que não foram aprovados no teste inicial de esterilidade não podem ser aprovados com base em um segundo teste, salvo se for realizada uma investigação e o resultado demonstrar claramente que o teste inicial não era válido.

Texto do artigo · p. 21 11. A investigação deve contemplar, entre outros aspectos, o

Texto do artigo · p. 21 tipo de microrganismo encontrado, os registos sobre as condições ambientais e sobre o processamento dos lotes, bem como os registos e procedimentos laboratoriais utilizados no teste inicial.

Texto do artigo · p. 21 D. Sanitização

Texto do artigo · p. 21 1. A sanitização das áreas limpas é um aspecto particularmente importante no fabrico de produtos estéreis.

Texto do artigo · p. 21 2. Essas áreas devem ser limpas e higienizadas frequentemente, de acordo com um programa específico aprovado pela Garantia da Qualidade.

Texto do artigo · p. 21 3. As áreas devem ser monitorizadas regularmente para a detecção do surgimento de microrganismos resistentes.

Texto do artigo · p. 21 4. Tendo em vista a limitada eficácia da radiação ultravioleta, esta não deve ser utilizada como substituta nas operações de desinfecção química.

Texto do artigo · p. 21 5. Os desinfectantes e os detergentes devem ser monitorizados para detectar possível contaminação microbiana; sua eficácia deve ser comprovada; as diluições devem ser mantidas em recipientes previamente limpos e não devem ser guardadas por longos períodos de tempo, a menos que sejam esterilizadas.

Texto do artigo · p. 21 6. Os recipientes parcialmente esvaziados não devem ser completados.

Texto do artigo · p. 21 7. Os desinfectantes e detergentes utilizados nas áreas grau A e B devem ser esterilizados antes do uso ou ter sua esterilidade comprovada.

Texto do artigo · p. 21 8. Deve ser realizado um controlo microbiológico das diferentes classes das áreas limpas durante a operação.

Texto do artigo · p. 21 9. Quando forem realizadas operações assépticas, o monitoramento deve ser frequente e os métodos, tais como placas de sedimentação, amostragem volumétrica de ar e de superfícies (ex. swab e placas de contacto) devem ser utilizados.

Texto do artigo · p. 21 10. As áreas não devem ser contaminadas pelos métodos de amostragem utilizados.

Texto do artigo · p. 21 11. Os resultados de monitorização devem ser revistos para fins de libertação do produto terminado.

Texto do artigo · p. 21 12. Superfícies e pessoal devem ser monitorizados após a realização de operações críticas.

Texto do artigo · p. 21 13. Devem ser estabelecidos limites de alerta e de acção para a detenção de contaminação microbiológica, e para a monitorização de tendência da qualidade do ar nas instalações.

Texto do artigo · p. 21 14. Os limites expressos em unidades formadoras de colónia

Texto do artigo · p. 21 (UFC) para a monitorização microbiológica das áreas limpas em operação encontram-se descritos na Tabela 1 disposta no Anexo 1.a.

Texto do artigo · p. 21 E. Fabricação de Preparações Estéreis

Texto do artigo · p. 21 1. As áreas limpas para o fabrico de produtos estéreis são classificadas de acordo com as suas condições ambientais.

Texto do artigo · p. 21 2. Cada etapa de fabrico requer uma condição ambiental apropriada “em operação”, para minimizar o risco de contaminação microbiológica e por partículas do produto ou dos materiais utilizados.

Texto do artigo · p. 21 3. Para alcançar as condições “em operação”, as áreas devem

Texto do artigo · p. 21 ser desenhadas para atingir certos níveis especificados de pureza do ar na condição “em repouso”. A condição “em repouso” é definida como aquela onde a instalação está finalizada, os equipamentos de produção instalados e em funcionamento,

Texto do artigo · p. 21 mas não existem pessoas presentes. A condição “em operação” é definida como aquela em que a área está em funcionamento para uma operação definida e com um número especificado de pessoas presentes.

Texto do artigo · p. 21 4. As áreas limpas utilizadas no fabrico de produtos estéreis são classificadas em quatro diferentes graus, sendo eles:

Texto do artigo · p. 21 a) Grau A: zona de alto risco operacional, por exemplo, enchimento e conexões assépticas. Normalmente estas operações devem ser realizadas sob fluxo unidireccional. Os sistemas de fluxo unidireccional devem fornecer uma velocidade de ar homogénea de aproximadamente 0.45m/s ± 20% na posição de trabalho;

Texto do artigo · p. 21 b) Grau B: em áreas circundantes às de grau A para preparações e enchimento assépticos; e

Texto do artigo · p. 21 c) Grau C e D: áreas limpas onde são realizadas etapas menos críticas no fabrico de produtos estéreis.

Texto do artigo · p. 21 5. A classificação do ar para os quatro graus é dada na Tabela 2 disposta no

Número ou marcador · p. 21 ANEXO.

Texto do artigo · p. 21 6. Para alcançar os graus B, C e D, o número de trocas de ar deve ser apropriado ao tamanho da sala, aos equipamentos nela existentes e ao número de pessoas que nela trabalhem.

Texto do artigo · p. 21 7. O número de trocas totais do ar da área deve ser no mínimo de 20 trocas/hora em uma sala com padrão de fluxo de ar adequado e com filtros de alta eficiência de retenção de partículas apropriados (filtros HEPA – high efficiency particule air).

Texto do artigo · p. 21 8. Os diferentes sistemas de classificação de partículas para áreas limpas estão apresentados na Tabela 3 disposta no

Número ou marcador · p. 21 ANEXO.

Texto do artigo · p. 21 9. A condição “em repouso” descrita na Tabela 2 deve ser alcançada após a conclusão das operações, na ausência de pessoal e após um curto período de recuperação.

Texto do artigo · p. 21 10. A condição “em operação” para o grau A deve ser mantida nos arredores imediatos do produto sempre que ele estiver exposto ao ambiente.

Texto do artigo · p. 21 11. Pode haver dificuldade na demonstração de conformidade à classificação de ar no ponto de enchimento, durante esta operação, devido à formação de partículas/gotículas provenientes do próprio produto.

Texto do artigo · p. 21 12. Devem ser estabelecidos limites de alerta e de acção para o monitoramento microbiológico e de partículas.

Texto do artigo · p. 21 13. Caso os limites sejam excedidos, acções correctivas devem ser tomadas, de acordo com o descrito nos procedimentos operacionais.

Texto do artigo · p. 21 14. Os graus de cada área de produção são especificados nos

Texto do artigo · p. 21 itens a seguir e devem ser seleccionados pelo fabricante com base na natureza do processo e nas validações correspondentes.

Texto do artigo · p. 21 F. Produtos que sofreram esterilização final

Texto do artigo · p. 21 1. Os materiais e a maioria dos produtos devem ser preparados em um ambiente no mínimo grau D para serem alcançadas baixas contagens microbianas e de partículas, adequadas para filtração e esterilização.

Texto do artigo · p. 21 2. Quando o produto está sujeito a um alto risco de contaminação microbiana (ex.: por ser altamente susceptível a crescimento microbiano, necessita ser mantido por um longo período de tempo antes da esterilização, ou não é processado em recipientes fechados), a preparação deve ser feita em ambiente grau C;

Texto do artigo · p. 21 3. O enchimento dos produtos que sofreram esterilização final deve ser feito em um ambiente, no mínimo, grau C;

Texto do artigo · p. 21 4. Quando o produto está sujeito a um risco de contaminação

Texto do artigo · p. 21 pelo ambiente (ex.: processo de enchimento lento, recipientes com uma grande abertura ou exposição destes por mais de alguns segundos antes do fecho), o enchimento deve ser realizado em ambiente grau A, circundado por uma área, no mínimo, grau C;

Texto do artigo · p. 22 5. A preparação de outros produtos estéreis, isto é, pomadas, cremes, suspensões e emulsões, assim como os enchimentos dos respectivos recipientes devem ser conduzidos, em geral, em ambiente de grau C, antes da esterilização final.

Texto do artigo · p. 22 G. Preparação Asséptica

Texto do artigo · p. 22 1. Os materiais devem ser manuseados em um ambiente no mínimo grau D após a lavagem;

Texto do artigo · p. 22 2. O manuseio de matérias-primas estéreis e materiais, a não ser que sujeitos a esterilização ou filtração esterilizante, deve ser realizado em um ambiente grau A circundado por um ambiente grau B;

Texto do artigo · p. 22 3. A preparação de soluções que são esterilizadas por filtração durante o processo deve ser realizada em uma área no mínimo grau C;

Texto do artigo · p. 22 4. Se as soluções não forem esterilizadas por filtração, a preparação dos materiais e produtos deve ser feita em um ambiente grau A circundado por um ambiente grau B;

Texto do artigo · p. 22 5. O manuseio e enchimento de produtos preparados assepticamente, assim como o manuseio de equipamentos previamente esterilizados deve ser feito em um ambiente grau A, circundado por um ambiente grau B;

Texto do artigo · p. 22 6. A transferência de recipientes parcialmente fechados, tais como os utilizados em liofilização, deve ser realizada em ambiente grau A circundado por ambiente grau B antes de completamente fechados, ou a transferência deve ocorrer em bandejas fechadas, em um ambiente grau B;

Texto do artigo · p. 22 7. A preparação e enchimento de pomadas, cremes, suspensões

Texto do artigo · p. 22 e emulsões estéreis deve ser feita em ambiente grau A, circundado por ambiente grau B, quando o produto é exposto e não é posteriormente filtrado.

Texto do artigo · p. 22 H. Produção

Texto do artigo · p. 22 1. Devem ser tomadas precauções no sentido de minimizar a contaminação durante todas as etapas de produção, incluindo as etapas anteriores à esterilização;

Texto do artigo · p. 22 2. Preparações contendo microrganismos vivos não podem ser produzidas ou enchidas nas áreas utilizadas para a produção de outros medicamentos;

Texto do artigo · p. 22 3. Vacinas feitas com microrganismos inactivados ou com extractos bacterianos podem ser enchidas, após sua inactivação, nas mesmas instalações de outros medicamentos, desde que os procedimentos de inactivação e limpeza sejam validados;

Texto do artigo · p. 22 4. A validação dos processos assépticos deve incluir a simulação desses, utilizando meios de cultura;

Texto do artigo · p. 22 5. A forma do meio de cultura utilizada deve geralmente ser equivalente à forma farmacêutica do produto;

Texto do artigo · p. 22 6. O processo de simulação deve imitar da forma mais fiel possível as operações de rotina, incluindo todas as etapas críticas subsequentes;

Texto do artigo · p. 22 7. As condições de pior caso devem ser consideradas na simulação;

Texto do artigo · p. 22 8. A simulação deve ser repetida em intervalos regulares e sempre que houver alteração significativa nos equipamentos e processos;

Texto do artigo · p. 22 9. O número de recipientes utilizados em uma simulação com meio de cultura deve ser suficiente para assegurar a confiabilidade da avaliação;

Texto do artigo · p. 22 10. Para pequenos lotes, o número de recipientes utilizados na simulação deve ser no mínimo igual ao tamanho do lote do produto;

Texto do artigo · p. 22 11. Deve ser tomado cuidado para que os processos de

Texto do artigo · p. 22 validação não influenciem negativamente nos processos de produção;

Texto do artigo · p. 22 12. As fontes de provisão de água, os equipamentos de tratamento de água e a água tratada devem ser monitorizados regularmente quanto à presença de contaminantes químicos e biológicos e, quando for o caso, deve também ser feito o controlo para endotoxinas, a fim de que a água atenda às especificações apropriadas para seu uso;

Texto do artigo · p. 22 13. Devem ser mantidos registos dos resultados da monitorização e das medidas adoptadas em caso de desvio;

Texto do artigo · p. 22 14. As actividades desenvolvidas nas áreas limpas devem ser as mínimas possíveis, especialmente quando estiverem sendo realizadas operações assépticas;

Texto do artigo · p. 22 15. O movimento das pessoas deve ser metódico e controlado, com a finalidade de evitar um desprendimento excessivo de partículas e de microrganismos;

Texto do artigo · p. 22 16. A temperatura e a humidade do ambiente não devem ser desconfortavelmente altas devido à natureza dos uniformes utilizados;

Texto do artigo · p. 22 17. A presença de recipientes e materiais que gerem partículas nas áreas limpas deve ser reduzida ao mínimo e evitada completamente quando estiver sendo realizado um processo asséptico;

Texto do artigo · p. 22 18. Após o processo final de limpeza ou de esterilização, o manuseio de componentes, recipientes de produtos a granel e equipamentos deve ser efectuado de tal modo que esses não sejam contaminados novamente;

Texto do artigo · p. 22 19. Cada etapa do processamento dos componentes, recipientes de produto a granel e equipamentos deve ser identificada adequadamente;

Texto do artigo · p. 22 20. O intervalo entre a lavagem, a secagem e a esterilização de componentes, recipientes de produtos a granel e equipamentos, bem como, o intervalo entre a esterilização e o uso, deve ser o menor possível e estar submetido a um limite de tempo apropriado às condições de armazenamento validadas;

Texto do artigo · p. 22 21. O tempo entre o início da preparação de uma determinada solução e sua esterilização deve ser o menor possível;

Texto do artigo · p. 22 22. Deve ser estabelecido um tempo máximo permitido para cada produto, que leve em consideração sua composição e o método de armazenamento recomendado;

Texto do artigo · p. 22 23. Todo gás que entre em contacto directo com produto, como os destinados a auxiliar no processo de filtração ou enchimento de soluções, deve ser submetido à filtração esterilizante;

Texto do artigo · p. 22 24. A integridade dos filtros críticos de gases e de ar deve ser confirmada após o uso;

Texto do artigo · p. 22 25. A bio carga dos produtos deve ser monitorizada antes da esterilização;

Texto do artigo · p. 22 26. Deve ser estabelecido um limite máximo de contaminação antes da esterilização, que esteja relacionado com a eficiência do método utilizado e com o risco de contaminação por substâncias pirogénicas;

Texto do artigo · p. 22 27. Todas as soluções, especialmente as soluções parenterais de grande volume devem ser submetidas à filtração para redução de bio carga, se possível imediatamente antes do seu processo de enchimento.

Texto do artigo · p. 22 28. Quando soluções aquosas forem colocadas em recipientes selados, os orifícios compensadores de pressão devem estar protegidos, por exemplo, com filtros hidrofóbicos que impeçam a passagem de microrganismos;

Texto do artigo · p. 22 29. Os componentes, recipientes de produtos a granel,

Texto do artigo · p. 22 equipamentos e/ou quaisquer outros artigos necessários na área limpa onde estiverem sendo desenvolvidas actividades assépticas devem ser esterilizados e, sempre que possível, transferidos para as áreas limpas através de esterilizadores de dupla porta embutidos na parede;

Texto do artigo · p. 23 30. Outros procedimentos utilizados com o fim de não introdução de contaminantes na área limpa podem ser aceites em algumas circunstâncias (por exemplo, invólucro triplo);

Texto do artigo · p. 23 31. Qualquer procedimento novo de fabrico deve ser validado para comprovação de sua eficácia;

Texto do artigo · p. 23 32. A validação deve ser repetida a intervalos regulares ou

Texto do artigo · p. 23 quando forem feitas modificações significativas no processo ou nos equipamentos.

Texto do artigo · p. 23 I. Esterilização

Texto do artigo · p. 23 1. Quando possível, os produtos devem preferencialmente ser esterilizados por calor em seu recipiente final;

Texto do artigo · p. 23 2. Quando a utilização do método de esterilização por calor não for possível devido à instabilidade da formulação, um método alternativo deve ser utilizado precedido de filtração e/ou processo asséptico;

Texto do artigo · p. 23 3. A esterilização pode ser feita mediante a aplicação de calor seco ou húmido, por irradiação com radiação ionizante, por outros agentes esterilizantes gasosos ou por filtração esterilizante com subsequente enchimento asséptico dos recipientes finais estéreis;

Texto do artigo · p. 23 4. Cada método tem suas aplicações e limitações particulares. Quando for possível e praticável, a escolha do método deve ser a esterilização por calor;

Texto do artigo · p. 23 5. A contaminação microbiológica das matérias-primas deve ser mínima e sua bio carga deve ser monitorizada quando a necessidade para tal tenha sido indicada;

Texto do artigo · p. 23 6. Todos os processos de esterilização devem ser validados, considerando as diferentes cargas.

Texto do artigo · p. 23 7. O processo de esterilização deve corresponder ao declarado no relatório técnico do Registo do Produto.

Texto do artigo · p. 23 8. Deve ser dada atenção especial quando forem utilizados métodos de esterilização que não estejam de acordo com aqueles descritos nas farmacopeias ou outros compêndios oficiais, bem como quando forem utilizados para a esterilização de produtos que não sejam soluções aquosas ou oleosas simples;

Texto do artigo · p. 23 9. Antes da adopção de qualquer processo de esterilização, a sua eficácia e sua adequabilidade devem ser comprovadas por meio de testes físicos (inclusive testes de distribuição e penetração de calor) e pelo uso de indicadores biológicos, no sentido de que sejam atingidas as condições de esterilização desejadas em todos os pontos de cada tipo de carga a ser processada;

Texto do artigo · p. 23 10. O processo deve ser submetido à revalidação periódica, pelo menos anualmente, e sempre que tiverem sido realizadas mudanças significativas na carga a ser esterilizada ou no equipamento;

Texto do artigo · p. 23 11. Os resultados devem ser registados;

Texto do artigo · p. 23 12. Para uma esterilização efectiva, todo o material deve ser submetido ao tratamento requerido e o processo deve ser planificado de forma a assegurar a efectiva esterilização;

Texto do artigo · p. 23 13. Os indicadores biológicos devem ser considerados apenas como um método adicional de monitorização dos processos de esterilização. Eles devem ser guardados e utilizados de acordo com as instruções do fabricante e sua qualidade verificada por controlos positivos. Se forem utilizados, devem ser tomadas precauções rigorosas para evitar a contaminação microbiana a partir deles;

Texto do artigo · p. 23 14. Devem ser estabelecidos meios claros para diferenciação dos produtos e materiais que tenham sido esterilizados daqueles que não o foram;

Texto do artigo · p. 23 15. Cada recipiente, bandeja ou outro tipo de transportador

Texto do artigo · p. 23 de produtos ou de materiais deve ser visivelmente identificado com o nome do material ou do produto, seu número de lote e a indicação se foi ou não esterilizado;

Texto do artigo · p. 23 16. Quando apropriado, podem ser utilizados indicadores tais como fitas de autoclave, para indicar se determinado lote (ou sub-lote) foi ou não submetido ao processo de esterilização, porém, esses indicadores não fornecem informações confiáveis que comprovem que o lote foi de facto esterilizado;

Texto do artigo · p. 23 17. Devem ser mantidos os registos de cada ciclo de esterilização;

Texto do artigo · p. 23 18. Os registos devem ser aprovados como parte do

Texto do artigo · p. 23 procedimento de libertação do lote.

Texto do artigo · p. 23 J. Esterilização Final J. A1 Esterilização por Calor

Texto do artigo · p. 23 1. Cada ciclo de esterilização por calor deve ser registado com equipamentos apropriados, com exactidão e precisão adequadas, (por exemplo: um gráfico de tempo/temperatura com escala suficientemente ampla);

Texto do artigo · p. 23 2. A temperatura deve ser registada a partir de uma sonda instalada no ponto mais frio da câmara de esterilização, ponto esse determinado durante o processo de qualificação;

Texto do artigo · p. 23 3. A temperatura deve ser conferida, preferencialmente contra um segundo sensor de temperatura independente, localizado na mesma posição;

Texto do artigo · p. 23 4. Os registos do ciclo de esterilização devem fazer parte da documentação do lote;

Texto do artigo · p. 23 5. Podem também ser utilizados indicadores químicos e biológicos, não devendo esses substituir os controlos físicos;

Texto do artigo · p. 23 6. Deve ser dado tempo suficiente para que a totalidade da carga atinja a temperatura necessária, antes que sejam iniciadas as medições do tempo de esterilização;

Texto do artigo · p. 23 7. O tempo deve ser determinado para cada tipo de carga a ser processada;

Texto do artigo · p. 23 8. Após a fase de temperatura máxima do ciclo de esterilização por calor, devem ser tomadas as precauções necessárias para impedir a contaminação da carga esterilizada durante a fase de resfriamento;

Texto do artigo · p. 23 9. Qualquer fluido ou gás utilizado na fase de resfriamento que

Texto do artigo · p. 23 entre em contacto directo com o produto ou material não deve ser fonte de contaminação microbiológica;

Texto do artigo · p. 23 J. A2 Esterilização por Calor húmido

Texto do artigo · p. 23 1. A esterilização por calor húmido é indicada somente no caso de materiais permeáveis ao vapor e de soluções aquosas;

Texto do artigo · p. 23 2. A temperatura e a pressão devem ser utilizadas para monitorizar o processo;

Texto do artigo · p. 23 3. A sonda do registador de temperatura deve ser independente da sonda utilizada pelo controlador da autoclave e deve haver um indicador de temperatura, cuja leitura durante o processo de esterilização deve ser rotineiramente verificada por comparação com os valores obtidos no gráfico;

Texto do artigo · p. 23 4. No caso de autoclaves que disponham de um dreno na parte inferior da câmara de esterilização, também é necessário registar a temperatura nessa posição durante todo o processo de esterilização;

Texto do artigo · p. 23 5. Quando uma fase de vácuo faz parte do ciclo de esterilização devem ser feitos controlos periódicos da hermeticidade da câmara;

Texto do artigo · p. 23 6. Os materiais a serem esterilizados (quando não são produtos contidos em recipientes selados) devem ser embrulhados em materiais que permitam a remoção de ar e a penetração de vapor, mas que evitem a descontaminação após a esterilização;

Texto do artigo · p. 23 7. Todas as partes da carga da autoclave devem estar em contacto com o vapor saturado ou com a água, à temperatura exigida e durante todo o tempo estipulado;

Texto do artigo · p. 23 8. Deve ser assegurado que o vapor utilizado na esterilização

Texto do artigo · p. 23 seja de qualidade adequada ao processo e que não contenha aditivos em quantidades que possam causar contaminação do produto ou do equipamento.

Texto do artigo · p. 24 J.A III Esterilização por Calor Seco

Texto do artigo · p. 24 1. A esterilização por calor seco pode ser adequada para líquidos não aquosos ou produtos em pó;

Texto do artigo · p. 24 2. O processo de esterilização por calor seco deve incluir a circulação forçada de ar dentro da câmara de esterilização e a manutenção de pressão positiva, a fim de evitar a entrada de ar não estéril;

Texto do artigo · p. 24 3. Se for inserido ar dentro da câmara, este deve ser filtrado através de filtro de retenção microbiológica;

Texto do artigo · p. 24 4. Quando o processo de esterilização por calor seco for

Texto do artigo · p. 24 também utilizado para remoção de pirogénicos, devem ser realizados ensaios que utilizem endotoxinas, como parte da validação.

Texto do artigo · p. 24 J.A IV Esterilização por Radiação

Texto do artigo · p. 24 1. A esterilização por radiação é utilizada principalmente em materiais e produtos sensíveis ao calor. Por outro lado, muitos medicamentos e alguns materiais de embalagem são sensíveis à radiação;

Texto do artigo · p. 24 2. Esse método somente deve ser aplicado quando não há efeitos nocivos ao produto, comprovados experimentalmente;

Texto do artigo · p. 24 3. A radiação ultravioleta não é um método aceitável de esterilização;

Texto do artigo · p. 24 4. Se a esterilização por radiação for realizada por contracto com terceiros, o fabricante tem a responsabilidade de garantir que as exigências previstas no artigo anterior sejam cumpridas e que o processo de esterilização seja validado;

Texto do artigo · p. 24 5. As responsabilidades do operador da planta de radiação (ex. uso da dose correta) devem ser especificadas;

Texto do artigo · p. 24 6. Durante o processo de esterilização as doses de radiação utilizadas devem ser medidas;

Texto do artigo · p. 24 7. Devem ser utilizados dosímetros que sejam independentes da dose aplicada e que indiquem a quantidade real das doses de radiação recebidas pelo produto;

Texto do artigo · p. 24 8. Os dosímetros devem ser incluídos na carga em número suficiente e tão próximos uns dos outros que permitam assegurar que há sempre um dosímetro na câmara de radiação;

Texto do artigo · p. 24 9. Quando forem utilizados dosímetros plásticos, esses também devem ser utilizados dentro do limite de tempo estabelecido por suas calibrações;

Texto do artigo · p. 24 10. As leituras dos valores de absorção dos dosímetros devem ser feitas logo após a exposição à radiação;

Texto do artigo · p. 24 11. Os indicadores biológicos somente podem ser utilizados como meio de controlo adicional;

Texto do artigo · p. 24 12. Discos coloridos sensíveis à radiação podem ser utilizados para diferenciar as embalagens que foram submetidas à radiação daquelas que não foram; esses não podem ser considerados como indicadores de garantia da esterilidade;

Texto do artigo · p. 24 13. Toda a informação obtida durante o processo deve ser registada na documentação do lote;

Texto do artigo · p. 24 14. Os efeitos de variações da densidade do material a ser esterilizado devem ser considerados na validação do processo de esterilização;

Texto do artigo · p. 24 15. Os procedimentos para a manipulação dos materiais devem assegurar que não há possibilidade de mistura entre os produtos irradiados e os não irradiados;

Texto do artigo · p. 24 16. Cada embalagem deve ter um indicador sensível às radiações que identifique aquelas que foram irradiadas;

Texto do artigo · p. 24 17. A dose de radiação total deve ser aplicada por um período

Texto do artigo · p. 24 de tempo pré- estabelecido.

Texto do artigo · p. 24 J.A.V. Esterilização por Gases e Fumegantes

Fonte textual acessível

Número ou marcador, página 16: g) Quaisquer precauções a serem observadas, principalmente quanto à amostragem de material estéril ou nocivo.
Número ou marcador, página 16: 8. Deve haver um Procedimento Operacional Padrão descrevendo os detalhes do sistema de numeração dos lotes, com o objectivo de assegurar que cada lote de produto intermediário, a granel ou acabado seja identificado com um número de lote específico.
Número ou marcador, página 16: 9. O Procedimento Operacional Padrão que trata da numeração de lotes deve assegurar a rastreabilidade durante todas as etapas de produção, incluindo embalagem.
Número ou marcador, página 16: 10. O Procedimento Operacional Padrão para numeração de lotes deve assegurar que os números de lotes não serão usados de forma repetida, o que também se aplica ao reprocessamento.
Número ou marcador, página 16: 11. A atribuição de um número de lote deve ser imediatamente registada.
Número ou marcador, página 16: 12. Deve haver procedimentos escritos relativos aos ensaios de controlo realizados nos materiais e nos produtos, nas diferentes etapas de fabrico, descrevendo os métodos e os equipamentos a serem utilizados.
Número ou marcador, página 16: 13. Os ensaios realizados devem ser registados.
Número ou marcador, página 16: 14. Os registos de análises devem incluir ao menos os seguintes dados:
Número ou marcador, página 16: a) O nome do material ou produto e, quando aplicável, a forma farmacêutica;
Número ou marcador, página 16: b) O número do lote e, quando apropriado, o fabricante e/ ou fornecedor;
Número ou marcador, página 16: c) Referências às especificações relevantes e procedimentos de testes;
Número ou marcador, página 16: d) Os resultados dos ensaios, incluindo observações e cálculos, bem como referência a quaisquer especificações (limites);
Número ou marcador, página 16: e) Data(s) e número(s) de referência do(s) ensaio(s);
Número ou marcador, página 16: f) Identificação das pessoas que tenham realizado os ensaios;
Número ou marcador, página 16: g) Identificação das pessoas que tenham conferido os ensaios e os cálculos;
Número ou marcador, página 16: h) Declaração de aprovação ou reprovação (ou outra decisão), datada e assinada por pessoa designada.
Número ou marcador, página 16: 15. Devem estar disponíveis procedimentos escritos relativos a aprovação ou reprovação de materiais e produtos e, particularmente, relativos a libertação do produto acabado para venda por uma pessoa autorizada.
Número ou marcador, página 16: 16. Devem ser mantidos registos da distribuição de cada lote de um produto de forma a, por exemplo, facilitar a recolha do lote, se necessário.
Número ou marcador, página 16: 17. Devem ser mantidos registos para equipamentos principais e críticos, tais como qualificação, calibração, manutenção, limpeza ou manutenção, incluindo data e identificação das pessoas que realizaram essas operações.
Número ou marcador, página 16: 18. Os registos do uso dos equipamentos e das áreas onde os produtos estiverem sendo processados devem ser feitos em ordem cronológica.
Número ou marcador, página 16: 19. Deve haver procedimentos escritos atribuindo
Texto do artigo, página 16: responsabilidade pela limpeza e pela sanitização, e descrevendo em detalhes frequência, métodos, equipamentos e materiais de limpeza a serem utilizados, bem como instalações e equipamentos a serem limpos.
Número ou marcador, página 16: 20. Devem estar disponíveis procedimentos para sistemas computadorizados definindo as regras de segurança (utilizadores/ senhas), manutenção de sistemas e infra-estrutura informática, gestor de desvios em tecnologia da informação, recuperação de dados e backup.
Número ou marcador, página 16: ARTIGO 73
Texto do artigo, página 16: (Boas Práticas na Produção)
Número ou marcador, página 16: 1. As operações de produção devem seguir os Procedimentos Operacionais Padrão escritos, claramente definidos, aprovados e em conformidade com o registo aprovado, com o objectivo de obter produtos que estejam dentro dos padrões de qualidade exigidos.
Número ou marcador, página 16: 2. Todo o manuseio de materiais e produtos, tais como a recepção, limpeza, quarentena, amostragem, armazenamento, rotulagem, dispensa, processamento, embalagem e distribuição, deve ser feito de acordo com procedimentos ou instruções escritas e, quando necessário, registado.
Número ou marcador, página 16: 3. Qualquer desvio das instruções ou dos procedimentos deve ser evitado.
Número ou marcador, página 16: 4. Caso ocorram, os desvios devem ser autorizados e aprovados por escrito por pessoa designada, com a participação do Controlo da Qualidade, quando aplicável.
Número ou marcador, página 16: 5. Devem ser realizadas verificações sobre os rendimentos e reconciliação de quantidades para assegurar que não haja discrepâncias fora dos limites aceitáveis.
Número ou marcador, página 16: 6. As operações com produtos distintos não devem ser realizadas simultaneamente ou consecutivamente na mesma sala ou área, a menos que não haja risco de mistura ou contaminação cruzada.
Número ou marcador, página 16: 7. Durante o processamento, todos os materiais, recipientes com granel, equipamentos, salas e linhas de embalagem utilizadas devem ser identificadas com a indicação do produto ou material processado, sua concentração (quando aplicável) e o número do lote.
Número ou marcador, página 16: 8. A indicação deve mencionar a etapa de produção e quando aplicável, deve ser registado também o nome do produto processado anteriormente.
Número ou marcador, página 16: 9. O acesso às instalações de produção deve ser restrito ao pessoal autorizado.
Número ou marcador, página 16: 10. Os produtos não farmacêuticos e os que não são objecto de controlo pela Autoridade Reguladora Nacional não devem ser produzidos em áreas ou com equipamentos destinados à produção de medicamentos.
Número ou marcador, página 16: 11. Os controlos em processo não devem representar qualquer
Texto do artigo, página 16: risco à qualidade do produto, nem riscos de contaminação cruzada ou mistura.
Número ou marcador, página 16: ARTIGO 74
Texto do artigo, página 16: (Prevenção da Contaminação Cruzada e Contaminação Microbiana Durante a Produção)
Número ou marcador, página 16: 1. Quando são usados materiais e produtos em pó na produção, devem ser tomadas precauções especiais para evitar a geração e disseminação de pós.
Número ou marcador, página 16: 2. Devem ser tomadas providências para o controlo apropriado do ar (por exemplo, insulamento e exaustão de ar dentro das especificações previamente estabelecidas).
Número ou marcador, página 16: 3. A contaminação de uma matéria-prima ou de determinado produto por outro material ou produto deve ser evitada.
Número ou marcador, página 16: 4. O risco de contaminação cruzada acidental decorre da
Texto do artigo, página 16: libertação descontrolada de pós, gases, vapores, aerossóis, ou organismos provenientes dos materiais e produtos em processo, de resíduos nos equipamentos, da introdução de insectos, da roupa dos operadores, de sua pele etc.
Número ou marcador, página 17: 5. A significância do risco vária com o tipo de contaminante e com o produto que foi contaminado.
Número ou marcador, página 17: 6. Dentre os contaminantes mais perigosos, estão os materiais altamente sensibilizantes (ex. as penicilinas, as cefalosporinas, os carbapenêmicos e demais derivados beta-lactâmicos), os preparados biológicos com organismos vivos, certos hormônios, substâncias citotóxicas e outros materiais altamente activos.
Número ou marcador, página 17: 7. Atenção especial também deve ser dada a produtos cuja contaminação pode causar maiores danos aos utilizadores, como aqueles administrados por via parenteral ou aplicados em feridas abertas, produtos administrados em grandes doses e/ou por longos períodos de tempo.
Número ou marcador, página 17: 8. A ocorrência de contaminação cruzada deve ser evitada por meio de técnicas apropriadas ou de medidas organizacionais, tais como:
Número ou marcador, página 17: a) Produção em áreas exclusivas e fechadas (ex.: as penicilinas, as cefalosporinas, os carbapenêmicos, os demais derivados beta-lactâmicos, os preparados biológicos com organismos vivos, determinados hormônios, substâncias citotóxicas e outros materiais altamente activos);
Número ou marcador, página 17: b) Produção em campanha (separação por tempo) seguida por limpeza apropriada de acordo com um procedimento validado. Para os produtos mencionados na alínea(a), o princípio do trabalho em campanha somente é aplicável em casos excepcionais como sinistros ou situações de emergência;
Número ou marcador, página 17: c) Utilização de antecâmaras, diferenciais de pressão e insuflamento de ar e sistemas de exaustão;
Número ou marcador, página 17: d) Redução do risco de contaminação causado pela recirculação ou reentrada de ar não tratado ou tratado de forma insuficiente;
Número ou marcador, página 17: e) Uso de vestuários de protecção onde os produtos ou materiais são manipulados;
Número ou marcador, página 17: f) Utilização de procedimentos validados de limpeza e de descontaminação;
Número ou marcador, página 17: g) Utilização de “sistema fechado” de produção;
Número ou marcador, página 17: h) Ensaios de resíduos;
Número ou marcador, página 17: i) Utilização de rótulos em equipamentos que indiquem o estado de limpeza.
Número ou marcador, página 17: 9. Deve ser verificada periodicamente a eficácia das medidas adoptadas para prevenir a contaminação cruzada.
Número ou marcador, página 17: 10. Essa verificação deve ser feita em conformidade com Procedimentos Operacionais Padrão.
Número ou marcador, página 17: 11. As áreas de produção onde estiverem sendo processados
Texto do artigo, página 17: produtos susceptíveis à contaminação por microrganismos devem ser monitorizadas periodicamente, por exemplo, monitoramento microbiológico e de material particulado, quando apropriado.
Número ou marcador, página 17: ARTIGO 75
Texto do artigo, página 17: (Operações de Produção)
Número ou marcador, página 17: 1. Antes do início de qualquer operação de produção devem ser adoptadas as providências necessárias para que as áreas de trabalho e os equipamentos estejam limpos e livres de qualquer matéria-prima, produtos, resíduos de produtos, rótulos ou documentos que não sejam necessários para a nova operação a ser iniciada.
Número ou marcador, página 17: 2. Todos os controlos em processo e controlos ambientais devem ser realizados e registados.
Número ou marcador, página 17: 3. Devem ser instituídos meios para indicar falhas nos equipamentos ou utilidades.
Número ou marcador, página 17: 4. Os equipamentos com defeito devem ser retirados de uso
Texto do artigo, página 17: até que seja feita a sua manutenção.
Número ou marcador, página 17: 5. Após o uso, os equipamentos de produção devem ser limpos dentro do prazo determinado, de acordo com procedimentos detalhados.
Número ou marcador, página 17: 6. Os equipamentos limpos devem ser armazenados em local limpo e seco de forma a evitar contaminação.
Número ou marcador, página 17: 7. Devem ser definidos os limites de tempo em que o equipamento e/ou recipiente pode permanecer sujo antes de ser realizado o procedimento de limpeza e após a limpeza antes do novo uso.
Número ou marcador, página 17: 8. Os limites de tempo devem ser fundamentados nos dados de validação.
Número ou marcador, página 17: 9. Os recipientes utilizados no enchimento e embalagem devem ser limpos antes da operação.
Número ou marcador, página 17: 10. Deve-se ter o cuidado de evitar e de remover quaisquer contaminantes, tais como, fragmentos de vidro e partículas de metal.
Número ou marcador, página 17: 11. Qualquer desvio significativo do rendimento esperado deve ser investigado e registado.
Número ou marcador, página 17: 12. Deve ser assegurado que a tubulação ou outros equipamentos utilizados para o transporte de produtos de uma área para outra estejam conectados de forma correcta.
Número ou marcador, página 17: 13. As tubulações utilizadas no transporte de água purificada ou água para injectáveis e, quando apropriado, outros tipos de tubulação, devem ser higienizados e mantidas de acordo com procedimentos escritos que determinem os limites de contaminação microbiana e as medidas a serem adoptadas em caso de contaminação.
Número ou marcador, página 17: 14. Os equipamentos e instrumentos utilizados nos procedimentos de medições, pesagens, registos e controlos devem ser submetidos à manutenção e à calibração a intervalos préestabelecidos e os registos de tais operações devem ser mantidos.
Número ou marcador, página 17: 15. Para assegurar um funcionamento satisfatório, os instrumentos devem ser verificados diariamente ou antes de serem utilizados para ensaios analíticos.
Número ou marcador, página 17: 16. As datas de calibração, manutenção e futuras calibrações devem estar claramente estabelecidas e registadas, preferencialmente numa etiqueta afixada no instrumento ou equipamento.
Número ou marcador, página 17: 17. As operações de reparação e manutenção não devem
Texto do artigo, página 17: apresentar qualquer risco à qualidade dos produtos.
Número ou marcador, página 17: ARTIGO 76
Texto do artigo, página 17: (Operações de Embalagem)
Número ou marcador, página 17: 1. Na programação das operações de embalagem devem existir procedimentos que minimizem a ocorrência de risco de contaminação cruzada, de misturas ou de substituições.
Número ou marcador, página 17: 2. Produtos diferentes não devem ser embalados próximos uns aos outros, a menos que haja separação física ou um sistema alternativo que forneça garantia equivalente.
Número ou marcador, página 17: 3. Antes de iniciar as operações de embalagem, devem ser tomadas medidas para assegurar que a área de trabalho, as linhas de embalagem, as máquinas de impressão e outros equipamentos estejam limpos e livres de quaisquer produtos, materiais ou documentos utilizados anteriormente e que não sejam necessários para a operação corrente.
Número ou marcador, página 17: 4. A libertação da linha deve ser realizada de acordo com procedimentos e lista de verificação.
Número ou marcador, página 17: 5. A verificação deve ser registada.
Número ou marcador, página 17: 6. O nome e o número de lote do produto em processo devem ser exibidos em cada etapa de embalagem ou na linha de embalagem.
Número ou marcador, página 17: 7. As etapas de enchimento e de fecho devem ser imediatamente
Texto do artigo, página 17: seguidas pela etapa de rotulagem.
Número ou marcador, página 18: 8. Deve ser verificado e registado o correcto desempenho das operações de impressão realizadas separadamente ou no decorrer do processo de embalagem.
Número ou marcador, página 18: 9. Deve ser dada maior atenção às impressões manuais, as quais devem ser conferidas em intervalos regulares.
Número ou marcador, página 18: 10. A fim de se evitar mistura/troca deve ser tomado cuidado especial quando forem utilizados rótulos avulsos ou quando forem feitas grandes quantidades de impressão fora da linha de embalagem, bem como quando forem adoptadas operações de embalagem manual.
Número ou marcador, página 18: 11. Deve-se dar preferência a rótulos de alimentação por rolos a rótulos avulsos, para evitar misturas.
Número ou marcador, página 18: 12. A verificação em linha de todos os rótulos por meios electrónicos pode ser útil para evitar misturas, mas devem ser feitas verificações para garantir que quaisquer leitores electrónicos de códigos, contadores de rótulos ou aparelhos similares estejam a funcionar correctamente.
Número ou marcador, página 18: 13. Quando os rótulos são anexados manualmente, devem ser realizados controlos em processo com maior frequência.
Número ou marcador, página 18: 14. As informações impressas e gravadas em relevo nos materiais de embalagem devem ser nítidas e resistentes ao desgaste e adulteração.
Número ou marcador, página 18: 15. A inspecção em linha do produto durante a embalagem deve incluir regularmente, pelo menos, as seguintes verificações:
Número ou marcador, página 18: a) Aspecto geral das embalagens;
Número ou marcador, página 18: b) Se as embalagens estão completas;
Número ou marcador, página 18: c) Se estão a ser utilizados os produtos e os materiais de embalagem correctos;
Número ou marcador, página 18: d) Se as impressões realizadas estão correctas; e
Número ou marcador, página 18: e) O funcionamento correcto dos monitores da linha de embalagem.
Número ou marcador, página 18: 16. As amostras retiradas na linha de embalagem para inspecção em linha não devem retornar ao processo de embalagem sem a devida avaliação.
Número ou marcador, página 18: 17. Os produtos envolvidos em ocorrências anormais durante o procedimento de embalagem somente devem ser reintroduzidos após serem submetidos à inspecção, investigação e aprovação por pessoa autorizada. Devem ser mantidos registos detalhados dessas operações.
Número ou marcador, página 18: 18. Qualquer discrepância, significativa ou não comum, observada durante a reconciliação da quantidade do produto a granel, dos materiais de embalagem impressos e do número de unidades embaladas, deve ser investigada e justificada satisfatoriamente antes que o lote seja libertado.
Número ou marcador, página 18: 19. Após a conclusão de cada operação, todos os materiais de embalagem codificados com o número de lote não utilizados devem ser destruídos, devendo o processo de destruição ser registado.
Número ou marcador, página 18: 20. Para que os materiais impressos não codificados sejam
Texto do artigo, página 18: devolvidos ao stock, devem ser seguidos procedimentos escritos.
Número ou marcador, página 18: ARTIGO 77
Texto do artigo, página 18: (Boas Práticas no Controlo da Qualidade)
Número ou marcador, página 18: 1. O Controlo da Qualidade é responsável pelas actividades referentes à amostragem, às especificações e aos ensaios, bem como à organização, à documentação e aos procedimentos de libertação que garantam que os ensaios sejam executados e que os materiais e os produtos acabados não sejam aprovados até que a sua qualidade tenha sido julgada satisfatória.
Número ou marcador, página 18: 2. O controlo da qualidade não deve resumir-se às operações
Texto do artigo, página 18: laboratoriais, deve participar e ser envolvido em todas as decisões que possam estar relacionadas à qualidade do produto.
Número ou marcador, página 18: 3. A independência do controlo da qualidade em relação à produção é fundamental.
Número ou marcador, página 18: 4. Cada fabricante (detentor de uma autorização de fabrico) deve possuir um departamento de Controlo da Qualidade.
Número ou marcador, página 18: 5. O Departamento de Controlo da Qualidade deve estar sob a responsabilidade de uma pessoa com qualificação e experiência apropriadas, que tenha um ou vários laboratórios de controlo à sua disposição.
Número ou marcador, página 18: 6. Devem estar disponíveis recursos adequados para garantir que todas as actividades de controlo da qualidade sejam realizadas com eficácia e confiabilidade.
Número ou marcador, página 18: 7. As exigências básicas para o controlo da qualidade são as seguintes:
Número ou marcador, página 18: a) Instalações adequadas, pessoal treinado e procedimentos aprovados, devem estar disponíveis para amostragem, inspecção e análise de matérias-primas, materiais de embalagem, produtos intermédios, a granel e acabados. Quando necessário, devem existir procedimentos aprovados para a monitorização ambiental;
Número ou marcador, página 18: b) Amostras de matérias-primas, materiais de embalagem, produtos intermédios, a granel e acabados devem ser colectadas conforme definido em procedimentos aprovados e por pessoal qualificado pelo Controlo da Qualidade;
Número ou marcador, página 18: c) Devem ser realizadas qualificações e validações necessárias relacionadas ao controlo da qualidade;
Número ou marcador, página 18: d) Devem ser feitos registos (manual ou por meio electrónico) demonstrando que todos os procedimentos de amostragem, inspecção e testes foram de facto realizados e que quaisquer desvios foram devidamente registados e investigados;
Número ou marcador, página 18: e) Os produtos acabados devem possuir a composição qualitativa e quantitativa de acordo com o descrito no registo; os componentes devem ter a pureza exigida, devem estar em recipientes apropriados e devidamente rotulados;
Número ou marcador, página 18: f) Devem ser registados os resultados das análises realizadas nos materiais e produtos intermédios, a granel e acabados;
Número ou marcador, página 18: g) Nenhum lote de produto deve ser aprovado antes da avaliação da conformidade com as especificações constantes no registo pela(s) pessoa(s) autorizada(s);
Número ou marcador, página 18: h) Devem ser retidas amostras suficientes de matériasprimas e produtos para permitir uma análise futura. O produto retido deve ser mantido na sua embalagem final, a menos que a embalagem seja excepcionalmente grande.
Número ou marcador, página 18: 8. O controlo da qualidade tem como outras atribuições estabelecer, validar e implementar todos os procedimentos de controlo da qualidade, avaliar, manter e armazenar os padrões de referência, garantir a rotulagem correta dos reagentes, padrões e outros materiais de sua utilização, garantir que a estabilidade dos ingredientes activos e medicamentos seja monitorizada, participar da investigação de reclamações relativas à qualidade do produto e participar da monitorização ambiental.
Número ou marcador, página 18: 9. Todas essas operações devem ser realizadas em conformidade com procedimentos escritos e, quando necessário, registadas.
Número ou marcador, página 18: 10. O pessoal do controlo da qualidade deve ter acesso às áreas
Texto do artigo, página 18: de produção para amostragem e investigação.
Número ou marcador, página 19: ARTIGO 78
Texto do artigo, página 19: (Controlo de Controlo de Matérias-Primas e Produtos intermédios, a Granel e Acabados)
Número ou marcador, página 19: 1. Todos os ensaios devem seguir procedimentos escritos e aprovados.
Número ou marcador, página 19: 2. Os resultados devem ser verificados pelo responsável antes que os materiais ou produtos sejam libertados ou reprovados.
Número ou marcador, página 19: 3. As amostras devem ser representativas do lote do material do qual foram retiradas, segundo procedimentos escritos e aprovados.
Número ou marcador, página 19: 4. A amostragem deve ser realizada de forma a evitar a ocorrência de contaminação ou outros efeitos adversos sobre a qualidade do produto amostrado.
Número ou marcador, página 19: 5. Os recipientes amostrados devem ser identificados e cuidadosamente fechados após a amostragem.
Número ou marcador, página 19: 6. Durante a amostragem deve ser tomado o cuidado de evitar contaminações ou misturas do material que está a ser amostrado.
Número ou marcador, página 19: 7. Todos os equipamentos utilizados na amostragem e que entrarem em contacto com os materiais devem estar limpos.
Número ou marcador, página 19: 8. Alguns materiais particularmente perigosos ou potentes requerem precauções especiais.
Número ou marcador, página 19: 9. Os equipamentos utilizados na amostragem devem estar limpos e, se necessário, esterilizados e guardados separadamente dos demais equipamentos laboratoriais.
Número ou marcador, página 19: 10. Cada recipiente contendo amostra deve ser identificado e conter as seguintes informações:
Número ou marcador, página 19: a) O nome do material amostrado;
Número ou marcador, página 19: b) O número do lote;
Número ou marcador, página 19: c) O número do recipiente do qual a amostra foi retirada;
Número ou marcador, página 19: d) O número da amostra;
Número ou marcador, página 19: e) A assinatura da pessoa responsável pela colecta;
Número ou marcador, página 19: f) A data da amostragem.
Número ou marcador, página 19: 11. Os resultados fora de especificação obtidos durante os testes de materiais ou produtos devem ser investigados de acordo com um procedimento aprovado.
Número ou marcador, página 19: 12. As investigações devem ser concluídas, as medidas
Texto do artigo, página 19: correctivas e preventivas adoptadas e os registos mantidos.
Número ou marcador, página 19: ARTIGO 79
Texto do artigo, página 19: (Ensaios para Matérias-Primas e Materiais de Embalagem)
Número ou marcador, página 19: 1. Antes que as matérias-primas e os materiais de embalagem sejam libertados para uso, o responsável pelo Controlo da Qualidade deve garantir que estes foram testados quanto à conformidade com as especificações.
Número ou marcador, página 19: 2. Devem ser realizados ensaios de identificação nas amostras retiradas de todos os recipientes de matéria-prima.
Número ou marcador, página 19: 3. É permitido amostrar somente uma parte dos volumes quando um procedimento de qualificação de fornecedores tenha sido estabelecido para garantir que nenhum volume de matériaprima tenha sido incorrectamente rotulado.
Número ou marcador, página 19: 4. A qualificação deve levar em consideração ao menos
Texto do artigo, página 19: os seguintes aspectos:
Número ou marcador, página 19: a) A natureza e a classificação do fabricante e do fornecedor e o seu grau de conformidade com os requisitos de Boas Práticas de Fabrico;
Número ou marcador, página 19: b) O sistema de garantia da qualidade do fabricante da matéria-prima;
Número ou marcador, página 19: c) As condições sob as quais as matérias-primas são produzidas e controladas;
Número ou marcador, página 19: d) A natureza da matéria-prima e do medicamento no qual será utilizada.
Número ou marcador, página 19: 5. Com tal qualificação, é possível a isenção do teste de identificação em amostras retiradas de cada recipiente de matériaprima nos seguintes casos:
Número ou marcador, página 19: a) Matérias-primas provenientes de uma planta mono produtora;
Número ou marcador, página 19: b) Matérias-primas adquiridas directamente do fabricante, ou em recipientes lacrados no fabricante, no qual haja um histórico confiável e sejam realizadas auditorias regulares da qualidade no sistema de garantia da qualidade do fabricante.
Número ou marcador, página 19: 6. A isenção prevista no parágrafo anterior não se aplica para os seguintes casos:
Número ou marcador, página 19: a) Matérias-primas fornecidas por intermediários, tais como importadores e distribuidores, quando o fabricante é desconhecido ou não auditado pelo fabricante do medicamento;
Número ou marcador, página 19: b) Matérias-primas fraccionadas;
Número ou marcador, página 19: c) Matérias-primas utilizadas para produtos parenterais.
Número ou marcador, página 19: 7. Cada lote de material de embalagem impresso deve ser examinado antes do uso.
Número ou marcador, página 19: 8. Em substituição à realização de testes de controlo da qualidade, o fabricante pode aceitar o certificado de análise emitido pelo fornecedor, desde que a sua confiabilidade seja estabelecida por meio de avaliação periódica dos resultados apresentados e de auditorias às suas instalações, o que não exclui a necessidade da realização do teste de identificação.
Número ou marcador, página 19: 9. Os certificados emitidos pelo fornecedor devem ser originais e ter a sua autenticidade assegurada.
Número ou marcador, página 19: 10. Os certificados devem conter as seguintes informações:
Número ou marcador, página 19: a) Identificação do fornecedor, assinatura do funcionário responsável;
Número ou marcador, página 19: b) Nome e número de lote do material testado;
Número ou marcador, página 19: c) Descrição das especificações e dos métodos utilizados;
Número ou marcador, página 19: d) Descrição dos resultados dos ensaios e a data em que tenham sido realizados.
Número ou marcador, página 19: ARTIGO 80
Texto do artigo, página 19: (Controlo em Processo)
Texto do artigo, página 19: Devem ser mantidos registos de controlo em processo, os quais devem fazer parte da documentação do lote.
Número ou marcador, página 19: ARTIGO 81
Texto do artigo, página 19: (Disposições de Produtos Acabados)
Número ou marcador, página 19: 1. Para a libertação dos lotes deve ser assegurada a conformidade com as especificações estabelecidas mediante ensaios laboratoriais.
Número ou marcador, página 19: 2. Os produtos que não atenderem às especificações
Texto do artigo, página 19: estabelecidas devem ser reprovados.
Número ou marcador, página 19: ARTIGO 82
Texto do artigo, página 19: (Amostras de Referência)
Número ou marcador, página 19: 1. As amostras retidas de cada lote de produto acabado devem ser mantidas por, pelo menos, 12 (doze) meses após o prazo de validade, excepto para Soluções Parenterais de Grande Volume (SPGV), que devem ser conservadas por, no mínimo, 30 (trinta) dias após o prazo de validade.
Número ou marcador, página 20: 2. Os produtos acabados devem ser mantidos nas suas embalagens finais e armazenados sob as condições recomendadas.
Número ou marcador, página 20: 3. Se o produto for embalado em embalagens grandes, excepcionalmente as amostras podem ser guardadas em recipientes menores com as mesmas características e armazenadas sob as condições recomendadas.
Número ou marcador, página 20: 4. As amostras de substâncias activas devem ser retidas por, pelo menos, um ano após o fim dos prazos de validade dos produtos finais aos quais tenham dado origem.
Número ou marcador, página 20: 5. Amostras de outras matérias-primas (excipientes), excepto solventes, gases e água, devem ser retidas pelo período mínimo de dois anos após o seu respectivo prazo de validade, se assim permitirem os respectivos estudos de estabilidade efectuados pelo fabricante da matéria-prima.
Número ou marcador, página 20: 6. As quantidades de amostras de materiais e produtos retidos
Texto do artigo, página 20: devem ser suficientes para possibilitar que sejam realizadas, pelo menos, duas análises completas.
Número ou marcador, página 20: ARTIGO 83
Texto do artigo, página 20: (Estudos de Estabilidade)
Número ou marcador, página 20: 1. O Controlo da qualidade deve avaliar a qualidade e a estabilidade dos produtos acabados e, quando necessário, das matérias-primas, dos produtos intermédios e a granel.
Número ou marcador, página 20: 2. Devem ser estabelecidas datas e especificações de validade com base nos testes de estabilidade relativos a condições de armazenamento.
Número ou marcador, página 20: 3. Deve ser desenvolvido e implementado um programa escrito de estudo de estabilidade, incluindo os seguintes elementos:
Número ou marcador, página 20: a) Descrição completa do produto envolvido no estudo;
Número ou marcador, página 20: b) Todos os parâmetros dos métodos e dos ensaios, que devem descrever os procedimentos dos ensaios de potência, pureza, características físicas, testes microbiológicos (quando aplicável), bem como as evidências documentadas de que os ensaios realizados são indicadores da estabilidade do produto;
Número ou marcador, página 20: c) Previsão quanto à inclusão de um número suficiente de lotes;
Número ou marcador, página 20: d) Cronograma de ensaio para cada produto;
Número ou marcador, página 20: e) Instruções sobre condições especiais de armazenamento;
Número ou marcador, página 20: f) Instruções quanto à retenção adequada de amostras;
Número ou marcador, página 20: g) Um resumo de todos os dados obtidos, incluindo a avaliação e as conclusões do estudo.
Número ou marcador, página 20: 4. A estabilidade de um produto deve ser determinada antes
Texto do artigo, página 20: da comercialização e deve ser repetida após quaisquer mudanças significativas nos processos de produção, equipamentos, materiais de embalagem e outras que possam influenciar na estabilidade do produto.
Número ou marcador, página 20: ARTIGO 84
Texto do artigo, página 20: (Infracções e Sanções)
Número ou marcador, página 20: 1. Sem prejuízo da responsabilidade criminal, disciplinar, civil e das sanções ou medidas administrativas cuja aplicação houver lugar, são punidas com sanções previstas na Lei n.º 12/2017, de 8 de Setembro.
Número ou marcador, página 20: 2. A instrução dos procedimentos para o levantamento dos
Texto do artigo, página 20: processos referidos no número anterior cabe a autoridade que tutela a área da saúde, sem prejuízo da intervenção, no domínio das respectivas atribuições, de outras entidades públicas.
Número ou marcador, página 20: Anexo I Parte I Produtos Estéreis
Texto do artigo, página 20: A. Regras dos produtos estéreis
Texto do artigo, página 20: As normas aqui apresentadas não substituem nenhuma secção anterior, mas reforçam pontos específicos sobre o fabrico de preparados estéreis, a fim de minimizar os riscos de contaminação por substâncias pirogénicas, partículas viáveis ou não viáveis;
Texto do artigo, página 20: B. Considerações Gerais
Texto do artigo, página 20: 1. A produção de preparações estéreis deve ser realizada em áreas limpas, cuja entrada de pessoal e de materiais deve ser feita através de antecâmaras.
Texto do artigo, página 20: 2. As áreas devem ser mantidas dentro de padrões de limpeza apropriados e, devem conter sistemas de ventilação que utilizem filtros de eficiência comprovada.
Texto do artigo, página 20: 3. As diversas operações envolvidas na preparação dos materiais (por ex.: recipientes e tampas), na preparação do produto, no enchimento e na esterilização devem ser realizadas em áreas separadas dentro da área limpa.
Texto do artigo, página 20: 4. As operações de fabrico são divididas em duas categorias:
Texto do artigo, página 20: a primeira, onde os produtos sofrem a esterilização final e a segunda, onde parte ou todas as etapas do processo são conduzidas assepticamente.
Texto do artigo, página 20: C. Controlo da Qualidade
Texto do artigo, página 20: 1. As amostras colectadas para o ensaio de esterilidade devem ser representativas da totalidade do lote e/ou sub-lote, devendo ser dada atenção especial às partes do lote que representem maior risco de contaminação, como por exemplo:
Texto do artigo, página 20: a) Produtos que tenham passado por processo de enchimento asséptico, as amostras devem incluir os recipientes do início e do fim do lote, e ainda após qualquer interrupção significativa do trabalho;
Texto do artigo, página 20: b) Produtos que tenham sido esterilizados por calor em sua embalagem final, as amostras devem incluir recipientes das zonas potencialmente mais frias de cada carga.
Texto do artigo, página 20: 2. O teste de esterilidade realizado no produto final deve ser considerado apenas como uma das últimas medidas de controlo utilizadas para assegurar a esterilidade do produto.
Texto do artigo, página 20: 3. A esterilidade dos produtos terminados é assegurada por validação do ciclo de esterilização, no caso de produtos que sofrem a esterilização final e por meio de simulação com meios de cultura para produtos fabricados assepticamente.
Texto do artigo, página 20: 4. A documentação do lote e os registos de monitorização ambiental devem ser examinados em conjunto com os resultados dos testes de esterilidade.
Texto do artigo, página 20: 5. O procedimento do teste de esterilidade deve ser validado para cada produto.
Texto do artigo, página 20: 6. Os métodos farmacopeicos devem ser utilizados para a validação e desempenho do teste de esterilidade.
Texto do artigo, página 20: 7. Para produtos injectáveis, a água para injectáveis, os produtos intermediários e os produtos terminados devem ser monitorizados para endotoxinas, utilizando um método farmacopeico que tenha sido validado para cada produto.
Texto do artigo, página 20: 8. Para soluções parenterais de grande volume, tal monitorização de água ou intermediários também deve ser feito, além dos testes requeridos pela monografia aprovada do produto terminado.
Texto do artigo, página 20: 9. Quando uma amostra é reprovada em um teste, a causa da
Texto do artigo, página 20: reprovação deve ser investigada e acções correctivas adoptadas, quando necessário.
Texto do artigo, página 21: 10. Os lotes que não foram aprovados no teste inicial de esterilidade não podem ser aprovados com base em um segundo teste, salvo se for realizada uma investigação e o resultado demonstrar claramente que o teste inicial não era válido.
Texto do artigo, página 21: 11. A investigação deve contemplar, entre outros aspectos, o
Texto do artigo, página 21: tipo de microrganismo encontrado, os registos sobre as condições ambientais e sobre o processamento dos lotes, bem como os registos e procedimentos laboratoriais utilizados no teste inicial.
Texto do artigo, página 21: D. Sanitização
Texto do artigo, página 21: 1. A sanitização das áreas limpas é um aspecto particularmente importante no fabrico de produtos estéreis.
Texto do artigo, página 21: 2. Essas áreas devem ser limpas e higienizadas frequentemente, de acordo com um programa específico aprovado pela Garantia da Qualidade.
Texto do artigo, página 21: 3. As áreas devem ser monitorizadas regularmente para a detecção do surgimento de microrganismos resistentes.
Texto do artigo, página 21: 4. Tendo em vista a limitada eficácia da radiação ultravioleta, esta não deve ser utilizada como substituta nas operações de desinfecção química.
Texto do artigo, página 21: 5. Os desinfectantes e os detergentes devem ser monitorizados para detectar possível contaminação microbiana; sua eficácia deve ser comprovada; as diluições devem ser mantidas em recipientes previamente limpos e não devem ser guardadas por longos períodos de tempo, a menos que sejam esterilizadas.
Texto do artigo, página 21: 6. Os recipientes parcialmente esvaziados não devem ser completados.
Texto do artigo, página 21: 7. Os desinfectantes e detergentes utilizados nas áreas grau A e B devem ser esterilizados antes do uso ou ter sua esterilidade comprovada.
Texto do artigo, página 21: 8. Deve ser realizado um controlo microbiológico das diferentes classes das áreas limpas durante a operação.
Texto do artigo, página 21: 9. Quando forem realizadas operações assépticas, o monitoramento deve ser frequente e os métodos, tais como placas de sedimentação, amostragem volumétrica de ar e de superfícies (ex. swab e placas de contacto) devem ser utilizados.
Texto do artigo, página 21: 10. As áreas não devem ser contaminadas pelos métodos de amostragem utilizados.
Texto do artigo, página 21: 11. Os resultados de monitorização devem ser revistos para fins de libertação do produto terminado.
Texto do artigo, página 21: 12. Superfícies e pessoal devem ser monitorizados após a realização de operações críticas.
Texto do artigo, página 21: 13. Devem ser estabelecidos limites de alerta e de acção para a detenção de contaminação microbiológica, e para a monitorização de tendência da qualidade do ar nas instalações.
Texto do artigo, página 21: 14. Os limites expressos em unidades formadoras de colónia
Texto do artigo, página 21: (UFC) para a monitorização microbiológica das áreas limpas em operação encontram-se descritos na Tabela 1 disposta no Anexo 1.a.
Texto do artigo, página 21: E. Fabricação de Preparações Estéreis
Texto do artigo, página 21: 1. As áreas limpas para o fabrico de produtos estéreis são classificadas de acordo com as suas condições ambientais.
Texto do artigo, página 21: 2. Cada etapa de fabrico requer uma condição ambiental apropriada “em operação”, para minimizar o risco de contaminação microbiológica e por partículas do produto ou dos materiais utilizados.
Texto do artigo, página 21: 3. Para alcançar as condições “em operação”, as áreas devem
Texto do artigo, página 21: ser desenhadas para atingir certos níveis especificados de pureza do ar na condição “em repouso”. A condição “em repouso” é definida como aquela onde a instalação está finalizada, os equipamentos de produção instalados e em funcionamento,
Texto do artigo, página 21: mas não existem pessoas presentes. A condição “em operação” é definida como aquela em que a área está em funcionamento para uma operação definida e com um número especificado de pessoas presentes.
Texto do artigo, página 21: 4. As áreas limpas utilizadas no fabrico de produtos estéreis são classificadas em quatro diferentes graus, sendo eles:
Texto do artigo, página 21: a) Grau A: zona de alto risco operacional, por exemplo, enchimento e conexões assépticas. Normalmente estas operações devem ser realizadas sob fluxo unidireccional. Os sistemas de fluxo unidireccional devem fornecer uma velocidade de ar homogénea de aproximadamente 0.45m/s ± 20% na posição de trabalho;
Texto do artigo, página 21: b) Grau B: em áreas circundantes às de grau A para preparações e enchimento assépticos; e
Texto do artigo, página 21: c) Grau C e D: áreas limpas onde são realizadas etapas menos críticas no fabrico de produtos estéreis.
Texto do artigo, página 21: 5. A classificação do ar para os quatro graus é dada na Tabela 2 disposta no
Número ou marcador, página 21: ANEXO.
Texto do artigo, página 21: 6. Para alcançar os graus B, C e D, o número de trocas de ar deve ser apropriado ao tamanho da sala, aos equipamentos nela existentes e ao número de pessoas que nela trabalhem.
Texto do artigo, página 21: 7. O número de trocas totais do ar da área deve ser no mínimo de 20 trocas/hora em uma sala com padrão de fluxo de ar adequado e com filtros de alta eficiência de retenção de partículas apropriados (filtros HEPA – high efficiency particule air).
Texto do artigo, página 21: 8. Os diferentes sistemas de classificação de partículas para áreas limpas estão apresentados na Tabela 3 disposta no
Número ou marcador, página 21: ANEXO.
Texto do artigo, página 21: 9. A condição “em repouso” descrita na Tabela 2 deve ser alcançada após a conclusão das operações, na ausência de pessoal e após um curto período de recuperação.
Texto do artigo, página 21: 10. A condição “em operação” para o grau A deve ser mantida nos arredores imediatos do produto sempre que ele estiver exposto ao ambiente.
Texto do artigo, página 21: 11. Pode haver dificuldade na demonstração de conformidade à classificação de ar no ponto de enchimento, durante esta operação, devido à formação de partículas/gotículas provenientes do próprio produto.
Texto do artigo, página 21: 12. Devem ser estabelecidos limites de alerta e de acção para o monitoramento microbiológico e de partículas.
Texto do artigo, página 21: 13. Caso os limites sejam excedidos, acções correctivas devem ser tomadas, de acordo com o descrito nos procedimentos operacionais.
Texto do artigo, página 21: 14. Os graus de cada área de produção são especificados nos
Texto do artigo, página 21: itens a seguir e devem ser seleccionados pelo fabricante com base na natureza do processo e nas validações correspondentes.
Texto do artigo, página 21: F. Produtos que sofreram esterilização final
Texto do artigo, página 21: 1. Os materiais e a maioria dos produtos devem ser preparados em um ambiente no mínimo grau D para serem alcançadas baixas contagens microbianas e de partículas, adequadas para filtração e esterilização.
Texto do artigo, página 21: 2. Quando o produto está sujeito a um alto risco de contaminação microbiana (ex.: por ser altamente susceptível a crescimento microbiano, necessita ser mantido por um longo período de tempo antes da esterilização, ou não é processado em recipientes fechados), a preparação deve ser feita em ambiente grau C;
Texto do artigo, página 21: 3. O enchimento dos produtos que sofreram esterilização final deve ser feito em um ambiente, no mínimo, grau C;
Texto do artigo, página 21: 4. Quando o produto está sujeito a um risco de contaminação
Texto do artigo, página 21: pelo ambiente (ex.: processo de enchimento lento, recipientes com uma grande abertura ou exposição destes por mais de alguns segundos antes do fecho), o enchimento deve ser realizado em ambiente grau A, circundado por uma área, no mínimo, grau C;
Texto do artigo, página 22: 5. A preparação de outros produtos estéreis, isto é, pomadas, cremes, suspensões e emulsões, assim como os enchimentos dos respectivos recipientes devem ser conduzidos, em geral, em ambiente de grau C, antes da esterilização final.
Texto do artigo, página 22: G. Preparação Asséptica
Texto do artigo, página 22: 1. Os materiais devem ser manuseados em um ambiente no mínimo grau D após a lavagem;
Texto do artigo, página 22: 2. O manuseio de matérias-primas estéreis e materiais, a não ser que sujeitos a esterilização ou filtração esterilizante, deve ser realizado em um ambiente grau A circundado por um ambiente grau B;
Texto do artigo, página 22: 3. A preparação de soluções que são esterilizadas por filtração durante o processo deve ser realizada em uma área no mínimo grau C;
Texto do artigo, página 22: 4. Se as soluções não forem esterilizadas por filtração, a preparação dos materiais e produtos deve ser feita em um ambiente grau A circundado por um ambiente grau B;
Texto do artigo, página 22: 5. O manuseio e enchimento de produtos preparados assepticamente, assim como o manuseio de equipamentos previamente esterilizados deve ser feito em um ambiente grau A, circundado por um ambiente grau B;
Texto do artigo, página 22: 6. A transferência de recipientes parcialmente fechados, tais como os utilizados em liofilização, deve ser realizada em ambiente grau A circundado por ambiente grau B antes de completamente fechados, ou a transferência deve ocorrer em bandejas fechadas, em um ambiente grau B;
Texto do artigo, página 22: 7. A preparação e enchimento de pomadas, cremes, suspensões
Texto do artigo, página 22: e emulsões estéreis deve ser feita em ambiente grau A, circundado por ambiente grau B, quando o produto é exposto e não é posteriormente filtrado.
Texto do artigo, página 22: H. Produção
Texto do artigo, página 22: 1. Devem ser tomadas precauções no sentido de minimizar a contaminação durante todas as etapas de produção, incluindo as etapas anteriores à esterilização;
Texto do artigo, página 22: 2. Preparações contendo microrganismos vivos não podem ser produzidas ou enchidas nas áreas utilizadas para a produção de outros medicamentos;
Texto do artigo, página 22: 3. Vacinas feitas com microrganismos inactivados ou com extractos bacterianos podem ser enchidas, após sua inactivação, nas mesmas instalações de outros medicamentos, desde que os procedimentos de inactivação e limpeza sejam validados;
Texto do artigo, página 22: 4. A validação dos processos assépticos deve incluir a simulação desses, utilizando meios de cultura;
Texto do artigo, página 22: 5. A forma do meio de cultura utilizada deve geralmente ser equivalente à forma farmacêutica do produto;
Texto do artigo, página 22: 6. O processo de simulação deve imitar da forma mais fiel possível as operações de rotina, incluindo todas as etapas críticas subsequentes;
Texto do artigo, página 22: 7. As condições de pior caso devem ser consideradas na simulação;
Texto do artigo, página 22: 8. A simulação deve ser repetida em intervalos regulares e sempre que houver alteração significativa nos equipamentos e processos;
Texto do artigo, página 22: 9. O número de recipientes utilizados em uma simulação com meio de cultura deve ser suficiente para assegurar a confiabilidade da avaliação;
Texto do artigo, página 22: 10. Para pequenos lotes, o número de recipientes utilizados na simulação deve ser no mínimo igual ao tamanho do lote do produto;
Texto do artigo, página 22: 11. Deve ser tomado cuidado para que os processos de
Texto do artigo, página 22: validação não influenciem negativamente nos processos de produção;
Texto do artigo, página 22: 12. As fontes de provisão de água, os equipamentos de tratamento de água e a água tratada devem ser monitorizados regularmente quanto à presença de contaminantes químicos e biológicos e, quando for o caso, deve também ser feito o controlo para endotoxinas, a fim de que a água atenda às especificações apropriadas para seu uso;
Texto do artigo, página 22: 13. Devem ser mantidos registos dos resultados da monitorização e das medidas adoptadas em caso de desvio;
Texto do artigo, página 22: 14. As actividades desenvolvidas nas áreas limpas devem ser as mínimas possíveis, especialmente quando estiverem sendo realizadas operações assépticas;
Texto do artigo, página 22: 15. O movimento das pessoas deve ser metódico e controlado, com a finalidade de evitar um desprendimento excessivo de partículas e de microrganismos;
Texto do artigo, página 22: 16. A temperatura e a humidade do ambiente não devem ser desconfortavelmente altas devido à natureza dos uniformes utilizados;
Texto do artigo, página 22: 17. A presença de recipientes e materiais que gerem partículas nas áreas limpas deve ser reduzida ao mínimo e evitada completamente quando estiver sendo realizado um processo asséptico;
Texto do artigo, página 22: 18. Após o processo final de limpeza ou de esterilização, o manuseio de componentes, recipientes de produtos a granel e equipamentos deve ser efectuado de tal modo que esses não sejam contaminados novamente;
Texto do artigo, página 22: 19. Cada etapa do processamento dos componentes, recipientes de produto a granel e equipamentos deve ser identificada adequadamente;
Texto do artigo, página 22: 20. O intervalo entre a lavagem, a secagem e a esterilização de componentes, recipientes de produtos a granel e equipamentos, bem como, o intervalo entre a esterilização e o uso, deve ser o menor possível e estar submetido a um limite de tempo apropriado às condições de armazenamento validadas;
Texto do artigo, página 22: 21. O tempo entre o início da preparação de uma determinada solução e sua esterilização deve ser o menor possível;
Texto do artigo, página 22: 22. Deve ser estabelecido um tempo máximo permitido para cada produto, que leve em consideração sua composição e o método de armazenamento recomendado;
Texto do artigo, página 22: 23. Todo gás que entre em contacto directo com produto, como os destinados a auxiliar no processo de filtração ou enchimento de soluções, deve ser submetido à filtração esterilizante;
Texto do artigo, página 22: 24. A integridade dos filtros críticos de gases e de ar deve ser confirmada após o uso;
Texto do artigo, página 22: 25. A bio carga dos produtos deve ser monitorizada antes da esterilização;
Texto do artigo, página 22: 26. Deve ser estabelecido um limite máximo de contaminação antes da esterilização, que esteja relacionado com a eficiência do método utilizado e com o risco de contaminação por substâncias pirogénicas;
Texto do artigo, página 22: 27. Todas as soluções, especialmente as soluções parenterais de grande volume devem ser submetidas à filtração para redução de bio carga, se possível imediatamente antes do seu processo de enchimento.
Texto do artigo, página 22: 28. Quando soluções aquosas forem colocadas em recipientes selados, os orifícios compensadores de pressão devem estar protegidos, por exemplo, com filtros hidrofóbicos que impeçam a passagem de microrganismos;
Texto do artigo, página 22: 29. Os componentes, recipientes de produtos a granel,
Texto do artigo, página 22: equipamentos e/ou quaisquer outros artigos necessários na área limpa onde estiverem sendo desenvolvidas actividades assépticas devem ser esterilizados e, sempre que possível, transferidos para as áreas limpas através de esterilizadores de dupla porta embutidos na parede;
Texto do artigo, página 23: 30. Outros procedimentos utilizados com o fim de não introdução de contaminantes na área limpa podem ser aceites em algumas circunstâncias (por exemplo, invólucro triplo);
Texto do artigo, página 23: 31. Qualquer procedimento novo de fabrico deve ser validado para comprovação de sua eficácia;
Texto do artigo, página 23: 32. A validação deve ser repetida a intervalos regulares ou
Texto do artigo, página 23: quando forem feitas modificações significativas no processo ou nos equipamentos.
Texto do artigo, página 23: I. Esterilização
Texto do artigo, página 23: 1. Quando possível, os produtos devem preferencialmente ser esterilizados por calor em seu recipiente final;
Texto do artigo, página 23: 2. Quando a utilização do método de esterilização por calor não for possível devido à instabilidade da formulação, um método alternativo deve ser utilizado precedido de filtração e/ou processo asséptico;
Texto do artigo, página 23: 3. A esterilização pode ser feita mediante a aplicação de calor seco ou húmido, por irradiação com radiação ionizante, por outros agentes esterilizantes gasosos ou por filtração esterilizante com subsequente enchimento asséptico dos recipientes finais estéreis;
Texto do artigo, página 23: 4. Cada método tem suas aplicações e limitações particulares. Quando for possível e praticável, a escolha do método deve ser a esterilização por calor;
Texto do artigo, página 23: 5. A contaminação microbiológica das matérias-primas deve ser mínima e sua bio carga deve ser monitorizada quando a necessidade para tal tenha sido indicada;
Texto do artigo, página 23: 6. Todos os processos de esterilização devem ser validados, considerando as diferentes cargas.
Texto do artigo, página 23: 7. O processo de esterilização deve corresponder ao declarado no relatório técnico do Registo do Produto.
Texto do artigo, página 23: 8. Deve ser dada atenção especial quando forem utilizados métodos de esterilização que não estejam de acordo com aqueles descritos nas farmacopeias ou outros compêndios oficiais, bem como quando forem utilizados para a esterilização de produtos que não sejam soluções aquosas ou oleosas simples;
Texto do artigo, página 23: 9. Antes da adopção de qualquer processo de esterilização, a sua eficácia e sua adequabilidade devem ser comprovadas por meio de testes físicos (inclusive testes de distribuição e penetração de calor) e pelo uso de indicadores biológicos, no sentido de que sejam atingidas as condições de esterilização desejadas em todos os pontos de cada tipo de carga a ser processada;
Texto do artigo, página 23: 10. O processo deve ser submetido à revalidação periódica, pelo menos anualmente, e sempre que tiverem sido realizadas mudanças significativas na carga a ser esterilizada ou no equipamento;
Texto do artigo, página 23: 11. Os resultados devem ser registados;
Texto do artigo, página 23: 12. Para uma esterilização efectiva, todo o material deve ser submetido ao tratamento requerido e o processo deve ser planificado de forma a assegurar a efectiva esterilização;
Texto do artigo, página 23: 13. Os indicadores biológicos devem ser considerados apenas como um método adicional de monitorização dos processos de esterilização. Eles devem ser guardados e utilizados de acordo com as instruções do fabricante e sua qualidade verificada por controlos positivos. Se forem utilizados, devem ser tomadas precauções rigorosas para evitar a contaminação microbiana a partir deles;
Texto do artigo, página 23: 14. Devem ser estabelecidos meios claros para diferenciação dos produtos e materiais que tenham sido esterilizados daqueles que não o foram;
Texto do artigo, página 23: 15. Cada recipiente, bandeja ou outro tipo de transportador
Texto do artigo, página 23: de produtos ou de materiais deve ser visivelmente identificado com o nome do material ou do produto, seu número de lote e a indicação se foi ou não esterilizado;
Texto do artigo, página 23: 16. Quando apropriado, podem ser utilizados indicadores tais como fitas de autoclave, para indicar se determinado lote (ou sub-lote) foi ou não submetido ao processo de esterilização, porém, esses indicadores não fornecem informações confiáveis que comprovem que o lote foi de facto esterilizado;
Texto do artigo, página 23: 17. Devem ser mantidos os registos de cada ciclo de esterilização;
Texto do artigo, página 23: 18. Os registos devem ser aprovados como parte do
Texto do artigo, página 23: procedimento de libertação do lote.
Texto do artigo, página 23: J. Esterilização Final J. A1 Esterilização por Calor
Texto do artigo, página 23: 1. Cada ciclo de esterilização por calor deve ser registado com equipamentos apropriados, com exactidão e precisão adequadas, (por exemplo: um gráfico de tempo/temperatura com escala suficientemente ampla);
Texto do artigo, página 23: 2. A temperatura deve ser registada a partir de uma sonda instalada no ponto mais frio da câmara de esterilização, ponto esse determinado durante o processo de qualificação;
Texto do artigo, página 23: 3. A temperatura deve ser conferida, preferencialmente contra um segundo sensor de temperatura independente, localizado na mesma posição;
Texto do artigo, página 23: 4. Os registos do ciclo de esterilização devem fazer parte da documentação do lote;
Texto do artigo, página 23: 5. Podem também ser utilizados indicadores químicos e biológicos, não devendo esses substituir os controlos físicos;
Texto do artigo, página 23: 6. Deve ser dado tempo suficiente para que a totalidade da carga atinja a temperatura necessária, antes que sejam iniciadas as medições do tempo de esterilização;
Texto do artigo, página 23: 7. O tempo deve ser determinado para cada tipo de carga a ser processada;
Texto do artigo, página 23: 8. Após a fase de temperatura máxima do ciclo de esterilização por calor, devem ser tomadas as precauções necessárias para impedir a contaminação da carga esterilizada durante a fase de resfriamento;
Texto do artigo, página 23: 9. Qualquer fluido ou gás utilizado na fase de resfriamento que
Texto do artigo, página 23: entre em contacto directo com o produto ou material não deve ser fonte de contaminação microbiológica;
Texto do artigo, página 23: J. A2 Esterilização por Calor húmido
Texto do artigo, página 23: 1. A esterilização por calor húmido é indicada somente no caso de materiais permeáveis ao vapor e de soluções aquosas;
Texto do artigo, página 23: 2. A temperatura e a pressão devem ser utilizadas para monitorizar o processo;
Texto do artigo, página 23: 3. A sonda do registador de temperatura deve ser independente da sonda utilizada pelo controlador da autoclave e deve haver um indicador de temperatura, cuja leitura durante o processo de esterilização deve ser rotineiramente verificada por comparação com os valores obtidos no gráfico;
Texto do artigo, página 23: 4. No caso de autoclaves que disponham de um dreno na parte inferior da câmara de esterilização, também é necessário registar a temperatura nessa posição durante todo o processo de esterilização;
Texto do artigo, página 23: 5. Quando uma fase de vácuo faz parte do ciclo de esterilização devem ser feitos controlos periódicos da hermeticidade da câmara;
Texto do artigo, página 23: 6. Os materiais a serem esterilizados (quando não são produtos contidos em recipientes selados) devem ser embrulhados em materiais que permitam a remoção de ar e a penetração de vapor, mas que evitem a descontaminação após a esterilização;
Texto do artigo, página 23: 7. Todas as partes da carga da autoclave devem estar em contacto com o vapor saturado ou com a água, à temperatura exigida e durante todo o tempo estipulado;
Texto do artigo, página 23: 8. Deve ser assegurado que o vapor utilizado na esterilização
Texto do artigo, página 23: seja de qualidade adequada ao processo e que não contenha aditivos em quantidades que possam causar contaminação do produto ou do equipamento.
Texto do artigo, página 24: J.A III Esterilização por Calor Seco
Texto do artigo, página 24: 1. A esterilização por calor seco pode ser adequada para líquidos não aquosos ou produtos em pó;
Texto do artigo, página 24: 2. O processo de esterilização por calor seco deve incluir a circulação forçada de ar dentro da câmara de esterilização e a manutenção de pressão positiva, a fim de evitar a entrada de ar não estéril;
Texto do artigo, página 24: 3. Se for inserido ar dentro da câmara, este deve ser filtrado através de filtro de retenção microbiológica;
Texto do artigo, página 24: 4. Quando o processo de esterilização por calor seco for
Texto do artigo, página 24: também utilizado para remoção de pirogénicos, devem ser realizados ensaios que utilizem endotoxinas, como parte da validação.
Texto do artigo, página 24: J.A IV Esterilização por Radiação
Texto do artigo, página 24: 1. A esterilização por radiação é utilizada principalmente em materiais e produtos sensíveis ao calor. Por outro lado, muitos medicamentos e alguns materiais de embalagem são sensíveis à radiação;
Texto do artigo, página 24: 2. Esse método somente deve ser aplicado quando não há efeitos nocivos ao produto, comprovados experimentalmente;
Texto do artigo, página 24: 3. A radiação ultravioleta não é um método aceitável de esterilização;
Texto do artigo, página 24: 4. Se a esterilização por radiação for realizada por contracto com terceiros, o fabricante tem a responsabilidade de garantir que as exigências previstas no artigo anterior sejam cumpridas e que o processo de esterilização seja validado;
Texto do artigo, página 24: 5. As responsabilidades do operador da planta de radiação (ex. uso da dose correta) devem ser especificadas;
Texto do artigo, página 24: 6. Durante o processo de esterilização as doses de radiação utilizadas devem ser medidas;
Texto do artigo, página 24: 7. Devem ser utilizados dosímetros que sejam independentes da dose aplicada e que indiquem a quantidade real das doses de radiação recebidas pelo produto;
Texto do artigo, página 24: 8. Os dosímetros devem ser incluídos na carga em número suficiente e tão próximos uns dos outros que permitam assegurar que há sempre um dosímetro na câmara de radiação;
Texto do artigo, página 24: 9. Quando forem utilizados dosímetros plásticos, esses também devem ser utilizados dentro do limite de tempo estabelecido por suas calibrações;
Texto do artigo, página 24: 10. As leituras dos valores de absorção dos dosímetros devem ser feitas logo após a exposição à radiação;
Texto do artigo, página 24: 11. Os indicadores biológicos somente podem ser utilizados como meio de controlo adicional;
Texto do artigo, página 24: 12. Discos coloridos sensíveis à radiação podem ser utilizados para diferenciar as embalagens que foram submetidas à radiação daquelas que não foram; esses não podem ser considerados como indicadores de garantia da esterilidade;
Texto do artigo, página 24: 13. Toda a informação obtida durante o processo deve ser registada na documentação do lote;
Texto do artigo, página 24: 14. Os efeitos de variações da densidade do material a ser esterilizado devem ser considerados na validação do processo de esterilização;
Texto do artigo, página 24: 15. Os procedimentos para a manipulação dos materiais devem assegurar que não há possibilidade de mistura entre os produtos irradiados e os não irradiados;
Texto do artigo, página 24: 16. Cada embalagem deve ter um indicador sensível às radiações que identifique aquelas que foram irradiadas;
Texto do artigo, página 24: 17. A dose de radiação total deve ser aplicada por um período
Texto do artigo, página 24: de tempo pré- estabelecido.
Texto do artigo, página 24: J.A.V. Esterilização por Gases e Fumegantes

Sobreposições Diploma Capítulo Artigo

O PDF é carregado apenas quando pedido.

Melhorar a leitura

Reportar um problema neste documento

O relatório fica ligado ao trecho, página e região de origem resolvidos novamente pelo servidor.

O texto derivado não está disponível para um relatório preciso. Consulte o PDF associado como fonte.